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Foto: photos.com / Ärzte-Woche-Montage
Vorsicht, Blutzuckerspiegel fällt ab! Pathophysiologische Argumente sprechen dafür, dass Hypoglykämien kardiovaskuläre Ereignisse auslösen können.
 
Diabetologie 31. Mai 2011

Unterzucker bei Insulintherapie

Bei bestehender KHK eine gefährliche Kombination.

Zwei sehr große Probleme bei insulintherapierten Patienten mit Diabetes mellitus sind kardiovaskuläre Ereignisse und Hypoglykämien. Im Durchschnitt ist das kardiovaskuläre Risiko bei Diabetespatienten unter Insulintherapie höher als bei Patienten ohne Insulintherapie. Dies bedeutet jedoch keineswegs, dass Insulin per se ungünstige kardiovaskuläre Auswirkungen hätte: Insulintherapierte Patienten sind im Allgemeinen kränker; ihre Diabetesdauer ist meist länger und die Prävalenz von makro- und mikrovaskulären Diabeteskomplikationen ist bei diesen Patienten erhöht. Es gibt allerdings keine Evidenz für ungünstige kardiovaskuläre Wirkungen einer Insulintherapie aus randomisierten Endpunktstudien. Sehr wohl ist Insulin jedoch kausal mit Hypoglykämien assoziiert: Hypoglykämien sind die Hauptnebenwirkung der Insulintherapie; die Insulintherapie bedingt die höchste Hypoglykämierate aller glukosesenkenden Therapieoptionen.

 

Die Assoziation von Hypoglykämien mit kardiovaskulären Ereignissen steht außer Frage. So zeigt eine rezente Publikation (Diabetes Care 2011) ein um 79 Prozent erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei Diabetespatienten mit hypoglykämischen Episoden. Eine andere exemplarische Arbeit (JACC 2005) zeigt eine klare Assoziation zwischen hypoglykämen Glukosewerten bei der Spitalsaufnahme und dem Re-Infarktrisiko von Patienten mit ST-Hebungsinfarkt. Ähnliche Befunde wurden in verschiedenen Populationen erhoben. Patienten, die schwere Hypoglykämien erleiden, haben ein eindeutig erhöhtes kardiovaskuläres Risiko.

Für die klinische Praxis wichtiger als die bloße Assoziation zwischen Hypoglykämien und kardiovaskulären Ereignissen ist aber die Frage, ob eine Intervention, die das Hypoglykämierisiko erhöht, auch tatsächlich das kardiovaskuläre Risiko steigert. Davon hängt nämlich die therapeutische Strategie ab.

In diesem Zusammenhang sind fünf Studien wichtig: Die DCCT bei Patienten mit Typ-1-Diabetes und UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. In allen diesen Studien wurden intensivere glukosesenkende Regime verglichen mit weniger intensiven Maßnahmen zur Glukosereduktion.

In DCCT wurden 1.441 Patienten mit Typ-1-Diabetes initial über 6,6 Jahre untersucht. Der erreichte HbA1c-Wert im intensiver therapierten Arm lag bei 7,4 Prozent – jener im weniger intensiv therapierten Arm bei 9,1 Prozent. Die Rate schwerer Hypoglykämien war, wie nicht anders zu erwarten, im intensiver therapierten Arm signifikant höher als im laxer therapierten Studienarm (27 % versus 10 %). Während der randomisierten Phase der Studie konnte keine signifikante Senkung makrovaskulärer Ereignisse durch die intensivere Glukosesenkung erzielt werden. Über eine Nachbeobachtungsphase von 17 Jahren erlitten jedoch Patienten des während der Interventionsphase intensiver therapierten Studienarms um 42 Prozent weniger makrovaskuläre Ereignisse. Dies deutet auf einen langfristig positiven Effekt einer strafferen Glukosesenkung hin und spricht gegen einen klinisch bedeutsamen schädlichen Einfluss der Hypoglykämien auf klinische kardiovaskuläre Ereignisse; Hypoglykämien waren ja im intensiver therapierten Arm wesentlich häufiger.

Intensivere Senkung der Blutzuckerwerte

Eine Metaanalyse von UKPDS, ACCORD, ADVANCE und VADT zeigt interessante Ergebnisse zur intensiveren Glukosesenkung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Wie nicht anders zu erwarten, wurden in den jeweils intensiver therapierten Studienarmen mehr glukosesenkende Medikamente benötigt als in den weniger intensiv therapierten Studienarmen. Im Besonderen erhielten mehr intensiver therapierte Patienten Insulin und die Rate schwerer Hypoglykämien war bei diesen Patienten signifikant höher. Die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse jedoch war bei den intensiver therapierten Patienten eher niedriger als bei den weniger intensiv therapierten Patienten: Die Metaanalyse zeigt eine neunprozentige Risikoreduktion für die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse durch die intensivere Glukosesenkung, welche knapp, aber doch statistische Signifikanz erreichte. Insgesamt gesehen, zeigte die aggressivere Glukosesenkung in der Metaanalyse keine signifikanten Auswirkungen auf die Gesamtsterblichkeit.

In der ACCORD-Studie allerdings, in der die Glukose besonders straff gesenkt wurde (ein HbA1c < 6.0 % wurde im intensiver therapierten Studienarm angestrebt), war die intensivere Behandlung mit einer höheren Gesamtmortalität und im Besonderen mit einer höheren Inzidenz von kardiovaskulären Todesfällen assoziiert. Diese Studie wurde deshalb frühzeitig abgebrochen.

Eine rezente Auswertung der ACCORD-Daten über eine Gesamtdauer von fünf Jahren bestätigte die Ergebnisse der Interimsanalyse nach Studienabbruch: Patienten in Therapien mit aggressiverer Glukosesenkung hatten eine höhere Inzidenz von kardiovaskulären Todesfällen und eine höhere Mortalität insgesamt. Nachdem aber die anderen Studien zur aggressiveren Glukosesenkung keine erhöhte Mortalität durch intensivere Senkung des HbA1c zeigen konnten, kann es sich bei dem Ergebnis von ACCORD durchaus auch um einen Zufall handeln.

Eine ursächliche Beziehung zwischen Hypoglykämien und erhöhter Mortalität lässt sich jedenfalls aus den Daten der ACCORD-Studie nicht ablesen. Im Gegenteil war das höhere Sterberisiko im intensiver therapierten Arm durch eine höhere Sterblichkeit von Patienten verursacht, die keine schweren Hypoglykämien erlitten. Hypoglykämien zeigten umgekehrt im Standardtherapiearm ein erhöhtes Sterberisiko an, nicht jedoch im intensiver therapierten Arm.

Abwägung der Risiken

Es kann also aus den gegenwärtig verfügbaren Daten nicht generell gefolgert werden, dass eine Intervention, die das Hypoglykämierisiko erhöht, auch das kardiovaskuläre Risiko erhöht. Eine solche Beziehung zwischen Hypoglykämien und kardiovaskulärem Risiko kann jedoch auf Basis der epidemiologischen Daten auch nicht ausgeschlossen werden. Es ist möglich, dass schädliche Auswirkungen der Hypoglykämien durch in epidemiologischen Studien inhärente Limitationen verschleiert werden: Es werden nicht alle Hypoglykämien berichtet, die Vollständigkeit des Berichtens von Hypoglykämien kann sich zudem zwischen den Interventionsarmen unterscheiden. Darüber hinaus sind durch Hypoglykämie induzierte Todesfälle wahrscheinlich selten. Zumindest theoretisch ist auch ein Toleranzeffekt nach multiplen milden Hypoglykämien nicht auszuschließen. Auch könnte ein Vorteil der aggressiveren Glukosesenkung hinsichtlich der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse einen möglichen Nachteil von Hypoglykämien abschwächen.

Andererseits können epidemiologische Daten auch zu einer Überbewertung der Auswirkungen von Hypoglykämien auf die Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen führen.

Es handelt sich nämlich grundsätzlich bei epidemiologischen Untersuchungen zur Assoziation von Hypoglykämien und kardiovaskulären Ereignissen nur um explorative Analysen, die eine Assoziation, nicht aber eine Kausalität belegen können. Das gilt auch und im Besonderen für die Post-hoc-Analysen der großen Interventionsstudien. Patienten, die schwere Hypoglykämien erleiden, sind durchschnittlich kränker. Komorbiditäten, die Hypoglykämien begünstigen und mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko vergesellschaftet sind, sind etwa eine Niereninsuffizienz, eine kardiale Kachexie oder eine Demenzerkrankung.

Arrhythmie

Pathophysiologische Überlegungen sprechen allerdings sehr wohl für eine kausale Beziehung zwischen Hypoglykämien und kardiovaskulären Ereignissen, im Besonderen für eine Beziehung zwischen Hypoglykämien und kardialen Arrhythmien (was wiederum gut zu einer erhöhten kardialen Sterblichkeit durch Hypoglykämien passen würde). Die zwei zentralen pro-arrhythmischen Mechanismen sind eine Verlängerung des Aktionspotenzials (wie sie durch Tricyklika oder Chinolone verursacht wird oder auch beim hereditären long-QT-Syndrom auftritt) und eine myozytäre Kalziumüberladung (die etwa durch Digitalis oder eine adrenerge Stimulation verursacht wird).

Hypoglykämien können sowohl das Aktionspotenzial verlängern als auch zu einer myozytären Kalziumüberladung führen und dadurch pro-arrhythmisch wirken. Wenn man berücksichtigt, dass auch Diabetes mellitus per se und vorbestehende kardiale Erkrankungen wie die Koronare Herzerkrankung oder eine Herzinsuffizienz zu Arrhythmien prädisponieren, erscheint eine ungünstige pro-arrhythmische Wirkung von Hypoglykämien gerade bei Koronarpatienten mit Diabetes auf der Hand zu liegen.

Fazit

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass pathophysiologische Argumente dafür sprechen, dass Hypoglykämien kardiovaskuläre Ereignisse durch einen pro-arrhythmischen Effekt auslösen können, dass die epidemiologischen Daten jedoch eine kausale Beziehung zwischen Hypoglykämie und kardiovaskulären Ereignissen nicht beweisen können.

Als Fazit für die klinische Praxis ergibt sich daraus, dass bei Patienten mit Diabetes plus KHK ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko durch Hypoglykämien zumindest möglich ist: Wenn man berücksichtigt, dass eine aggressive Glukosesenkung die kardiovaskuläre Prognose dieser Patienten nicht entscheidend verbessern kann, erscheint es vernünftig, eine Therapiestrategie zu wählen, bei der der HbA1c zur Verhinderung mikrovaskulärer Diabeteskomplikationen unter sieben Prozent gesenkt wird, jedoch nicht aggressiv einen noch niedrigeren HbA1c anzustreben, weil dadurch Hypoglykämien versursacht werden. Da es keine Evidenz für einen ungünstigen kardiovaskulären Effekt einer Insulintherapie gibt, sollen natürlich auch Koronarpatienten mit Diabetes, wenn notwendig, Insulin bekommen – jedoch stets unter Vermeidung von Hypoglykämien.

 

Prof. DDr. Heinz Drexel ist Leiter der Abteilung für Innere Medizin und Kardiologie am Akademischen Lehrkrankenhaus Feldkirch und des VIVIT Instituts sowie Dekan der der Medizinisch-Wissenschaftlichen Fakultät der Privaten Universität im Fürstentum Liechtenstein. Doz. Dr. Christoph Säly ist ebenfalls an der Abteilung für Innere Medizin und Kardiologie am Akademischen Lehrkrankenhaus Feldkirch und am VIVIT-Institut tätig.

Von Doz. Dr. Christoph H. Säly und Prof. DDr. Heinz Drexel , Ärzte Woche 22 /2011

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