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Volkskrankheit Fettleber
 
Gastroenterologie 6. Juni 2011

Stark unterschätzt: Fettleber beim metabolischen Syndrom

Viele Ursachen und noch mehr Auswirkungen

Die klinischen Implikationen der Fettleber laufen in mehrfacher Hinsicht Gefahr, potentiell unterschätzt zu werden. Dies betrifft sowohl ihre möglichen Ursachen und die Vielfalt des Krankheitsspektrums, die (differential)diagnostischen Pitfalls (wie die Überschätzung der Bedeutung der Routineleberwerte), die möglichen prognostischen Implikationen (sowohl betreffend der Leber wie auch der „extrahepatischen“ Manifestationen) sowie neue Therapieoptionen und Perspektiven, welche notwendig sein könnten, um diese Volkserkrankung in den Griff zu bekommen.

Eine Fettleber kann viele Ursachen haben.

Die möglichen Ursachen einer meist sonographisch festgestellten Fettleber beinhalten einmal in erster Linie sicherlich eine alkoholische Genese und die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung als hepatische Manifestation des Metabolischen Syndroms. Neben diesen beiden wichtigen Entitäten, die etwa drei Viertel aller Ursachen erhöhter Leberwerte in Mitteleuropa ausmachen, sollten eine virale Genese (vor allem Hepatitis-C-Genotyp 3, in geringerem Ausmaß Hepatitis-B-Virus sowie auch andere HCV-Genotypen), eine Hämochromatose, ein Morbus Wilson (vor allem bei jüngeren PatientInnen) und eine medikamentöse Genese (Steroide, Tamoxifen, Amiodaron und dessen neuere Abkömmlinge) ausgeschlossen werden (Abb. 1).

SkriptumAbb1

Der Cut-off zwischen alkoholischer und nicht-alkoholischer Genese liegt bei 20–30 g Alkohol pro Tag, dies entspricht in etwa einem halben Liter Bier plus einem Achtel Rotwein. Oberhalb dieser Schwellendosis kann nicht mehr von einer nicht-alkoholischen Fettleber im Sinne einer NAFLD oder NASH gesprochen werden. Die derzeitige Diskussion geht in Richtung der möglichen positiven Effekte niedriger Alkoholmengen im Bereich von 10 g / d (etwa ein Achtel Rotwein) – zusätzlich zu den kardioprotektiven Effekten – auch hinsichtlich Schutz vor einer Fettleber (positive metabolische Effekte niedriger Alkoholmengen hinsichtlich Insulinresistenz), wobei dies nicht unumstritten ist (möglicherweise erhöhte Alkoholtoxizität bei präexistenter Hepatopathie).

In der klinischen Praxis liegt oft die Kombination einer alkoholischen und eine nicht-alkoholischen Genese vor („wer gut isst, trinkt oft auch ganz gerne etwas“). Dies führt zu einer entsprechenden Risikopotenzierung, im angloamerikanischen Raum wurde bereits der Begriff der BAFL bzw. BASH im Sinne einer „both alcoholic and non-alcoholic fatty liver“ bzw. „steatohepatitis“ geprägt.

Mehr als nur Fett in der Leber

Das Spektrum der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLE bzw. NAFLD im angloamerikanischen Raum) als hepatische Manifestation des Metabolischen Syndroms reicht von der nicht-alkoholischen, reinen (blanden) Fettleber über die Steatohepatitis (NASH), die Leberzirrhose bis hin zum hepatozellulären Karzinom (Abb. 2).

SkriptumAbb2

Es ist wichtig zu betonen, dass bei der NASH nicht bloß eine vermehrte Akkumulation von Fett vorliegt, sondern auch eine Ballonierung der Leberzellen mit zytoplasmatischen Einschlusskörpern in Form der Mallory Denk-Körpern und entzündliche Veränderungen beobachtet werden. Weiters führt die NASH zu einer perizellulären Fibrosierung als Vorstadium der Leberzirrhose.

Häufigkeit

Im Gegensatz zu den anderen klinischen Kontroversen, dürfte bezüglich der quantitativen Bedeutung Einigkeit herrschen (Abb. 2).

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung macht etwa 25 % der Trans- aminasenerhöhungen und 10–20 % der Zirrhosen und Formen des hepatozellulären Karzinoms (HCC) in unseren Breiten aus. Mit einer weiteren Zunahme im Sinne der Epidemie der Adipositas, v. a. auch beunruhigender Weise bei Jugendlichen und jüngeren Patienten, ist zu rechnen.

So liegt eine nicht-alkoholische reine Fettleber in 15–20 % der Normalbevölkerung vor, eine NASH wird bei 2–3 % beobachtet. Bei Adipositas und Diabetes liegen die Zahlen entsprechend höher: 50–75 % weisen eine Fettleber, 20–50 % eine NASH, 2–3 % bereits eine Leberzirrhose auf.

Prognostische Bedeutung

Die Faktoren, welche für die Progredienz einer Fettleber zur NASH und Zirrhose und HCC führen, sind nicht ganz klar (Abb. 3).

SkriptumAbb3

Es ist auch nicht eindeutig geklärt, ob hier tatsächlich ein kontinuierliches Erkrankungsspektrum im Sinne einer kontinuierlichen Progression über die unterschiedlichen NAFLD-Stadien hinweg vorliegt. Die überwiegende Zahl der PatientInnen mit Fettleber scheinen aus hepatologischer Sicht eine relativ „gute Leberprognose“ aufzuweisen, haben jedoch ein erhöhtes kardiovaskuläres und metabolisches Risiko (Abb. 3).

Die Zahl der PatientInnen mit „ernster Leberprognose“ scheint in der Minderheit zu sein, dies trifft vor allem auf PatientInnen mit NASH zu, welche in 1–25 % zur Zirrhose fortschreiten, während dies bei der reinen (nicht-alkoholischen) Fettleber mit 1–3 % / 10 Jahre eher selten beobachtet wird (bei alkoholischer Fettleber liegen die Zahlen mit 20 % / 10 Jahre durchaus höher).

Bei NASH liegt eine leberbezogene Mortalität von 11 % innerhalb von 8 Jahren vor, welche durch Komplikationen der Leberzirrhose und des HCC bedingt sind. So weisen Diabetiker ein 3- bis 4-fach erhöhtes HCC-Risiko auf. Angeschuldigte bzw. vermutete Faktoren für die Progression sind der Fruktosekonsum, welcher eindeutig mit dem Fibrosegrad korreliert, Varianten in PNPLA3, einem Gen aus der Familie der Patatin-ähnlichen metabolischen Lipasen, welches initial mittels Genome Wide Association Scans (GWAS) als reines Fettlebergen identifiziert wurde und in weiterer Folge als Progressionsfaktor bei NAFLD, aber auch bei alkoholischer Steatohepatitis und Hepatitis C identifiziert wurde.

Weitere Risikofaktoren stellen das Alter, und somit die Erkrankungsdauer, wie auch das „metabolische Risiko“ selbst dar, je mehr und stärker ausgeprägt die Einzel-Komponenten eines metabolischen Syndroms sind, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit für eine Progression zur NASH.

Lebenserwartung

Die Lebenserwartung ist bei nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung insgesamt gegenüber der Normalbevölkerung ver- mindert, wobei dies in erster Linie Malignomen, in zweiter Linie kardiovaskulären Erkrankungen und erst in dritter Linie der Leberzirrhose zuzuschreiben ist. In großen epidemiologischen Studien liegt die Leberzirrhoserate bei 1,7–2,8 % und ist im Vergleich zu den Malignomen und der kardiovaskulären Risikokomponente mit jeweils 15,5 bzw. 5,6 % als geringer einzustufen.

Das Malignomrisiko bei nicht-alkoholischer Fettleber betrifft nicht nur das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms, welches zunehmend auch in nicht-zirrhotischen Lebern beobachtet wird, sondern auch das kolorektale Karzinom. Bei Fettleber treten v. a. rechts lokalisierte Läsionen im Sinne von serratierten Adenomen und fortgeschrittenen Adenomen auf, was die Frage aufwirft, ob Patienten mit Fettleber nicht bereits im 40. bzw. 45. Lebensjahr statt entsprechend den bisherigen Empfehlungen mit 50 Jahren komplett koloskopiert werden sollten.

Da es sich um rechtseitige Läsionen handeln, ist eine Rekto-Sigmoidoskopie nicht ausreichend. Bezüglich Mammakarzinom gibt es auch hier Hinweise, dass die Fettleber ein unabhängigen Risikofaktor darstellt.

Kardiovaskuläres Risiko

Das kardiovaskuläre Risiko ist bei nicht-alkoholischer Fettleber ebenso erhöht, wobei es sich um einen unabhängigen Risikofaktor im Sinne eines Zusatzrisikos unabhängig von den Risikofaktoren des metabolischen Syndroms handelt. Die entsprechenden Krankheitsmechanismen sind noch wenig verstanden, dürften aber in der zentralen Rolle der Leber in der Blutgerinnung und des Lipoproteinstoffwechsels zu suchen sein. Hier ist es wichtig anzumerken, dass Statine nicht nur sicher sind, sondern sogar zu einer Verbesserung der Leberwerte führen.

Initiale Studien mit Statinen bei Fettleber waren zwar eher enttäuschend, die rezente GREACE-Studie (Lancet 2010) zeigte aber einen Benefit der Statine bezüglich einer Verbesserung der Leberwerte unter Statinen, welche jedoch noch histologisch abgesichert bzw. bestätigt werden müssen.

Diagnostische Pitfalls bei NASH

Generell gilt, dass klassische Leberwerte wie Transaminasen die Prävalenz einer NASH unterschätzen, so lagen bei einer rezenten Studie aus den USA in 20 % der NASH-Fälle sogar normale Transaminasen vor, die Transaminasen lagen mit 51 Units / Liter im Mittel fast im oberen Normbereich. Mit einer NASH ist nach dieser Studie in 30 % der Fälle zu rechnen, bei denen ein pathologischer Ultraschall im Sinne einer erhöhten Echogenität vorliegt. Die Diagnose einer NASH kann nur mittels Leberbiopsie verlässlich gestellt werden.

Therapieoptionen – haben Lifestyle und Insulinresistenz das letzte Wort?

Im Zentrum des Managements der NAFLD bzw. NASH steht als Basis der Therapie nach wie vor die Gewichtsreduktion (Abb. 4), wobei hier lediglich die Lifestyle-Modifikation empfohlen werden kann (Diät und Ausdauertraining, Gewichtsreduktion > 5 % nicht mehr als 1 kg/Woche) (Abb. 4: „Ampel steht auf grün“). Nach rezenten Daten kommt es auch ohne Gewichtsreduktion zu einer Verbesserung der Leberwerte.

Abbildung 4: Therapieansätze bei NAFL und NASH

SkriptumAbb4

Die bariatische Chirurgie lieferte eher enttäuschende Daten v. a. hinsichtlich der antifibrotischen Effekte, eine medikamentöse Unterstützung der Gewichtsreduktion kann nicht empfohlen werden. Sibutramin und Rimonabant sind nicht mehr verfügbar (Rote Hand-Warnungen), Orlistat zeigte bei NAFLD/NASH keinen klaren Benefit. Bezüglich Insulinsensitizer ist aus hepatologischer Sicht die Datenlage für Metformin und Giltazone ebenfalls eher ernüchternd (fehlender Effekt auf Fibrose trotz positiver metabolischer Effekte).

Andere Ansätze

Andere Ansätze, welche auf den oxidativen Stress durch Vitamin E abzielen, Hemmer des ACE- bzw. ATII-Systems (Losartan) und Statine sind hingegen vielversprechend. Die Ursode- oxycholsäure zeigte selbst bei Hochdosis zwar keinen histologischen Benefit bzgl. Fibrose, dennoch stellen Kernrezeptor-Liganden für Gallensäurerezeptoren eine interessante und wichtige Perspektive dar, da durch sie die Glukoneogenese und Lipogenese gehemmt, und auch der Energiehaushalt und die Insulinsekretion (über GLP1) positiv beeinflusst werden (dzt. laufende Phase-III-Studien mit Gallensäurenmimetika).

Zusammenfassung

Die Fettleber hat viele Ursachen und stellt ein breites Krankheitsspektrum dar, wobei in der Diagnostik des Schweregrades (NASH) konventionelle Leberwerte wie ALT wenig hilfreich sind. Die nicht-invasiven diagnostischen Methoden sind derzeit noch unterentwickelt, so dass hier dringender Bedarf (z. B. MR-Spektroskopie) besteht.

Die prognostischen Implikationen der Fettleber betreffen nicht nur die Leber, sondern auch „extrahepatische Manifestationen“ wie das Kolonkarzinom und die kardiovaskuläres Co-Morbiditäten. Bezüglich der Therapieoptionen muss man sich derzeit v. a. auf die Therapie der „Begleiterkrankungen“ (aus hepatologischer Sicht) konzentrieren, in der Hoffnung hier auch die Lebererkrankung (z. B. durch Statine und Losartan) „mitzubehandeln“.

Als Zukunftsperspektive spielen Kernrezeptorliganden eine wichtige Rolle, wobei hier sich ein Paradigmenwechsel von PPARα (Fibrate) und γ (Glitazone) zu FXR (Gallensäureliganden) abzeichnet.

Zur Person
Univ.-Prof. Dr. Michael Trauner
Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsklinik für Innere Medizin III
Medizinische Universität Wien
Währinger Gürtel 18-20
1090 Wien
Fax: ++43/1/40400-4735
E-Mail:

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