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Sport�rztewoche 2010 6. Dezember 2010

Gendoping – Realität oder Zukunft?

Unter Gendoping im weitesten Sinn kann eine "gezielte Modifikation der Genaktivität" zur physischen Leistungssteigerung verstanden werden. Da die Leistungsfähigkeit des Menschen polygenetisch bedingt ist, sind Polymorphismen bei jenen 220 – 240 Genen von besonderem Interesse, welche für die Kapazität bestimmter leistungsbeeinflussender Mechanismen bzw. die Adaptationsfähigkeit verantwortlich sind.

Drei Bereiche im Gendoping



1. Direkte Nutzung: Nutzung von gen- und zelltherapeutischen Strategien,
• Gentherapie in vivo bzw. in vitro
• Keimbahntherapie

2. Indirekte Methoden: Beeinflussung der Genexpression

3. Stammzellentherapie + indirekte Beeinflussung der Genexpression

Direkte Nutzung



Als ein typisches Beispiel des Gendopings wäre die In-vivo- oder In-vitro-Gentherapie mit Wachstumshormon zu erwähnen. Bei beiden Methoden wird nach deren Durchführung vermehrt körpereigenes Wachstumshormon gebildet. Anzumerken ist, dass auch bei dieser Gentherapie offensichtlich wie bei vielen anderen Trials bzw. klinischen Studien im Bereich chronischer Erkrankungen wie Mukoviszidose, Hämophilie oder zur Karzinomtherapie verschiedene Probleme bestehen, welche die Verwendung dieser Gentherapie als problematisch erscheinen lassen.
Dazu zählen insbesondere die Wahl der geeigneten Vektoren, die mangelhafte Selektion im Erreichen der "Target Zellen" wie auch die nicht abschätzbaren möglichen Nebenwirkungen von möglichen Autoimmunreaktionen bis zur Karzinogenese. Der Nachweis einer in vivo-Gentherapie scheint derzeit nicht nur über die Detektion von Vektoren, sondern auch durch t-DNA möglich. 

Indirekte Methoden

 

Die indirekten Methoden des Gendopings beeinflussen die Modulation der Genexpression sowohl auf der DNA-Ebene, der RNA-Ebene und der Protein-Ebene. Hier sind die Methoden der Kontrolle der Transkription, der DNA-Struktur, der Kontrolle des RNA-Processings (Splicing), der Manipulation der RNA-Stabilität, der Manipulation der Stabilität und Aktivität von Transkriptionsfaktoren sowie die Neutralisierung von RNA mittels Antisens-RNA zu erwähnen.

Folgende Ansatzpunkte für Gendoping-Strategien sind derzeit von potenziellem Interesse.


• Verbesserung der Sauerstoff-Versorgung durch Erhöhung der Hämoglobin-Konzentration und Verbesserung der Blutgefäß-Versorgung bzw. Kapillarisierung: Molekulare Ziele: Elektroporation von Plasmiden mit Epo oder Rapamyzin-regulierte Expression durch intramuskuläre adenoassoziierte Viren (AAVs.), Hypoxia-inducable Factor-Manipulation, Verwendung von VEGF (Vascular Endothelian Growth Factor)

• Beeinflussung der Skelettmuskulatur in Hinsicht der Erhöhung der Muskelmasse, der Muskelkraft bzw. der muskulären Ausdauer. Molekulare Ziele: HGH-IGF 1-MGF –Achse (Mechanical Growth Factor), verschiedene Transkriptionsfaktoren wie z.B. Pax7, und Myostatin (GDF-8); im Hinblick auf Ausdauer, Gentransfer mittels Plasmid-Elektorporation von PPAR-delta zur gezielten Umwandlung der Muskulatur in Typ I-Fasern, einer Erhöhung der Mitochondrienzahl und des intramitochondrialen aeroben Stoffwechsels.

• Beeinflussung der Energiebereitstellung im Bereich des Fettsäure- und Glucose-Stoffwechsels in der Leber und im Muskel: Molekulare Ziele: FATPs (Fatty Acid Transport Proteins), GLUTs (Glucose Transporter Proteins), PTP-1b (Protein Tyrosin Phosphate, ein Signalprotein, das für Wachstum und Differenzierung verschiedener Zellpopulationen verantwortlich ist).

• Verbesserung der Regeneration nach Trainingsbelastungen und somit Verkürzung der Pausen zwischen verschiedenen Trainingseinheiten: S 107, PDGF (Platteles Derived Growth Factor), KGF (Keratinocyte Growth Factors mit Wirkung auf Epidermis und Epithelzellen, Bone repair factors)

• Beeinflussung von Schmerzen und anderen Überlastungssymptomen, welche durch extremes Training verursacht werden: Molekulare Ziele: Endorphine, Enkephaline, Schmerzausschaltung, z.B. SCN9A (Sodium Channel)

• Beeinflussung psycho-emotionaler Merkmale, insbesondere bei Wettkämpfen. Als Beispiel einer Anwendungsmöglichkeit ist der Wachstumsfaktor Myostatin zu erwähnen. Myostatin ist ein negativer Regulator der Muskelhypertrophie, bei dem sechs verschiedene Polymorphismen bekannt sind. Krafttraining bewirkt eine Abnahme der Myostatinexpression und damit eine Zunahme der Muskelmasse (Hypertrophie).

In sogenannten "Knock-out-animal-studies" konnten massive Hypertrophien in den verschiedenen Tierrassen gezeigt werden, wobei allerdings hervorzuheben ist, dass die extreme Hypertrophie nicht von einer gleichgerichteten Kraftzunahme begleitet wird. Myostatin gilt daher insbesondere beim Bodybuilding als eine der bestverwendbaren Dopingsubstanzen. Um die Myostatinexpression zu manipulieren, sind derzeit zwei Methoden anwendbar, nämlich einerseits die Hemmung der Genablesung bzw. Myostatinproduktion durch Anti-Sense-RNA (inhibierende RNA) oder andererseits die Verhinderung der Reifung des Myostatinproteins durch gezielte Enzymblockaden.

Stammzellentherapie

 

Eine weitere Möglichkeit der indirekten Anwendung des Gendopings ist die Verwendung von manipulierten Stammzellen. Der bekannte Polymorphismus ACTN-2/ACTN-3 könnte möglicherweise dahingehend genützt werden, muskuläre Stammzellen mit dem speziellen ACTN-3-Konstrukt zu beladen, sie zu züchten und anschließend zu re-implantieren und dann die Expression verschiedener Wachstumsfaktoren zu manipulieren, was zumindest in der so behandelten Muskulatur zu deutlichen Wettbewerbsvorteilen hinsichtlich Kraft bzw. Schnellkraft führen könnte.

Es kann angenommen werden, dass verschiedene Möglichkeiten zur Beeinflussung der Genexpression derzeit im Sport manipulativ verwendet werden. Der Nachweis ist schwierig, insbesondere wenn diese Manipultionen in bestimmten Zielorganen (z.B. der Muskulatur) durchgeführt werden und auch auf das jeweilige Zielorgan beschränkt bleiben.

Die größte Problematik dürfte allerdings in potenziellen Nebenwirkungen liegen, deren Dimensionen derzeit nicht abgeschätzt werden können. Prinzipiell können sämtliche Transfersubstanzen mittels PCR detektiert werden, ebenso "Anschaltmoleküle" wie Tetrazykline, Rapamyzine oder Tamoxifen. Virale Vektoren können möglicherweise über die Antikörperantwort detektiert werden.

Darüber hinaus sind derzeit auch indirekte Methoden eines möglichen Gendopings im Gespräch, welche sich mit Expressionsveränderungen der Zielgene (z.B.. Transkriptomics) beschäftigen. Allerdings benötigen auch diese Methoden die vorherige Validierung hinsichtlich normaler Standards, inklusive der Festlegung der Bandbreite individueller natürlicher genetischer Variationen. Daher sind derzeit neben den "Blutpässen" auch "endokrinologische Expressionspässe" im Gespräch, welche als "biologischer Fingerprint" verwendet werden können. Zukünftige Forschungen in diesem Bereich müssen in den nächsten Jahren durchgeführt werden.

Vortrag "Gendoping – Realität oder Zukunft"  N. Bachl
Dienstag, 12.45 – 13.45, AlpinCenter

N. Bachl

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