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Abb. 1: Phase-III-Studie ECOG4599: Verlängerung des Gesamtüberlebens durch Bevacizumab bei Patienten mit Adenokarzinom (mod. nach Sandler et al., 2008)

Abb. 2: Phase-IV-Studie SAiL: Medianes Gesamtüberleben (OS) in Abhängigkeit vom Alter (mod. nach Garrido et al., 2009)

 
ÖGP 2010 29. September 2010

NSCLC: Antiangiogenese mit VEGF-Inhibitoren

Positive Ausblicke

Der beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) als Schlüsselfaktor der Tumorangiogenese identifizierte Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) ist eine wichtige Zielstruktur für eine medikamentöse Therapie. Die Hemmung der über VEGF vermittelten Signalwege mit VEGF-Antikörpern (direkte VEGF-Inhibitoren) und niedermolekularen Inhibitoren der VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase (indirekte VEGF-Inhibitoren) vermindert die Tumorproliferation, Tumorvaskularisierung und Metastasierung und kann damit zur Verzögerung der Krankheitsprogression und Induktion einer Remission beitragen.

 

Beim NSCLC bereits etabliert ist die Antiangiogenese mit dem rekombinanten, humanisierten monoklonalen VEGF-Antikörper Bevacizumab (Avastin®), der in Kombination mit einer platinhaltigen Dublette in der interdisziplinären S3-Leitlinie „Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms“ zur First-Line-Therapie des fortgeschrittenen Nicht-Plattenepithelkarzinoms erwähnt wird [1].

First-Line-Therapie mit Bevacizumab: ECOG4599 und AVAiL

Die europaweite Zulassung von Bevacizumab beim inoperablen fortgeschritten NSCLC ohne vorwiegende Plattenepithel-Histologie basiert auf den Ergebnissen der beiden randomisierten Phase-III-Studie ECOG4599 und AVAiL, die beide ihren primären Endpunkt erreichten (ECOG4599: Gesamtüberleben [OS]; AVAiL: progressionsfreies Überleben [PFS]). In beiden zulassungsrelevanten Studien konnte durch Kombination des VEGF-Antikörpers mit einer platinhaltigen Dublette (ECOG4599: Carboplatin/Paclitaxel; AVAiL: Cisplatin/Gemcitabin) im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie statistisch signifikant die Ansprechrate verbessert und das Progressionsrisiko verringert werden.

 

Das mediane Gesamtüberleben wurde in der ECOG4599-Studie durch Zugabe von Bevacizumab auf über ein Jahr verlängert (12,3 vs. 10,3 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,79; p = 0,003). Patienten mit Adenokarzinom lebten in der ECOG-Studie fast vier Monate länger als bei der alleinigen Chemotherapie (14,2 vs. 10,3 Monate; HR 0,69) (Abb.1) [2, 3, 4].

In der AVAiL-Studie wurde kein signifikanter Unterschied in den Überlebenszeiten zwischen den Kombinationsarmen und dem Chemotherapiearm beobachtet, wobei die medianen Überlebenszeiten mit mehr als 13 Monaten ungewöhnlich hoch waren und der hohe Anteil an Folgetherapien (> 60 % der Patienten erhielten Zweit- oder Drittlinientherapien nach Abschluss der Studienbehandlung) vermutlich einen Einfluss auf die Überlebenszeiten hatten [5]. In einer explorativen Subgruppenanalyse von Patienten, die keine zusätzlichen Therapien erhielten, zeigte sich ein Überlebensvorteil zugunsten der Patienten, die mit einer Bevacizumab-haltigen Kombination behandelt worden waren [5].

Ergebnisse aus dem Versorgungsalltag: SAiL

Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab in der täglichen Praxis wurden in der SAiL-Studie untersucht. Im Unterschied zu den beiden zulassungsrelevanten Phase-III-Studien wurde der VEGF-Antikörper in der 1-armigen Phase-IV- Studie mit einer vom behandelnden Arzt frei wählbaren Standard-Chemotherapie kombiniert und konnte auch bei Patienten mit schlechtem Performance-Status (PS 2), Älteren sowie Patienten mit therapeutischer Antikoagulation eingesetzt werden. Die finale Auswertung bestätigte das meist gut beherrschbare Sicherheitsprofil von Bevacizumab. Die Inzidenz schwerer pulmonaler Blutungen (Grad ≥ 3) war mit 0,7 % niedriger als in der ECOG4599-Studie (1,9 %) und AVAiL-Studie (1,5 % bzw. 0,9 %) [6].

 

Die in der SAiL-Studie berichtete mediane Überlebenszeit von 14,6 Monaten zeigte zudem, dass geeignete Patienten auch in der täglichen Praxis einen klinisch relevanten Überlebensvorteil von einem Bevacizumab-haltigen Schema haben. Ältere Patienten > 65 Jahre lebten dabei ebenso lange wie jüngere (Abb. 2) [7].

Management potenzieller Nebenwirkungen

Bei 42,7 % der in der SAiL-Studie mit Bevacizumab behandelten Patienten wurden Blutungsereignisse (jeder Grad) berichtet, wobei es sich meist um kleinere Schleimhautblutungen (Epistaxis) handelte. Das in der frühen klinischen Entwicklung gesehene erhöhte Risiko schwerer pulmonaler Blutungen (Grad ≥ 3) konnte durch Selektion von Patienten mit nicht-squamösem NSCLC auf unter 1 % minimiert werden [8].

 

Das Risiko zerebraler Blutungen ist auch bei Patienten mit nachgewiesenen ZNS-Metastasen nicht erhöht, wie eine retrospektive exploratorische Analyse der Studiendaten von mehr als 12900 Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumoren zeigte [9].

 

Von einer Hypertonie (jeder Grad) waren in der SAiL-Studie 31,6 % der Patienten betroffen. Zur Vermeidung vaskulärer Komplikationen sollte vor der ersten Gabe des VEGF-Antikörpers der Blutdruck adäquat behandelt und während der Therapie engmaschig überwacht werden.

Prädiktive Marker

Prädiktiv für ein Ansprechen auf Bevacizumab ist nach den bisher vorliegenden Studiendaten der Nachweis eines Adenokarzinoms, der in der geplanten Subgruppenanalyse der ECOG4599-Studie mit einem Überlebenszeitgewinn von 3,9 Monaten assoziiert war [4]. Die Datenlage zur prädiktiven Bedeutung molekularer Marker ist bislang widersprüchlich. Prospektiv wird die Korrelation von Biomarkern, wie VEGF-A, sVEGFR1, ICAM und VCAM, mit dem Ansprechen auf Bevacizumab in Kombination mit einer platinhaltigen Dublette in der ABIGAIL-Studie untersucht. Die ersten Ergebnisse dieser Phase-II-Studie werden 2011 erwartet.

Ausblick

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit neuer Behandlungsprotokolle mit Bevacizumab in Kombination mit Platin und Pemetrexed werden gegenwärtig in zwei randomisierten Phase-III-Studien untersucht. In der AVAPERL1-Studie erhalten Patienten mit fortgeschrittenem nicht-squamösen NSCLC, die nach einer Erstlinientherapie mit vier Zyklen Bevacizumab, Cisplatin und Pemetrexed nicht progredient sind, als Erhaltungstherapie randomisiert Bevacizumab oder Bevacizumab/Pemetrexed. In der PointBreak-Studie wird bei einem ähnlichen Patientenkollektiv in der ersten Therapielinie Bevacizumab mit Carboplatin und Pemetrexed kombiniert und bei Erreichen einer Remission oder Krankheitsstabilisierung eine Erhaltungstherapie mit Bevacizumab + Plazebo oder Bevacizumab + Pemetrexed angeschlossen. Primärer Endpunkt in beiden Phase-III-Studien ist das progressionsfreie Überleben.

 

Der Stellenwert von Bevacizumab in der adjuvanten Therapie des frühen NSCLC im Stadium IB, II und IIIA wird zurzeit in der Phase-III-Studie ECOG1505 untersucht. Nach vollständiger Tumor- resektion erhalten die Patienten vier Zyklen einer Chemotherapie (Cisplatin, Docetaxel, Gemcitabin, Pemetrexed oder Vinorelbin) allein oder in Kombination mit Bevacizumab (bis zu 1 Jahr). Primärer Endpunkt der Adjuvanz-Studie ist das Gesamtüberleben.

Literatur

 

1 Goeckenjan G et al (2010) Pneumologie 64 (Suppl 2): S23-S155.

2 Sandler A et al (2006) N Engl J Med 355: 2542-2550.

3 Reck M et al (2009) J Clin Oncol 27: 1227-1234.

4 Sandler A et al (2008) IASLC Chicago Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology 2008, Poster 133.

5 Reck M et al (2010) Ann Oncol 21: 1804-1809. Epub 2010 Feb 11.

6 Tsai CM et al (2009) ECCO-ESMO 2009, Poster 9171.

7 Garrido P et al (2009) ECCO-ESMO 2009, Poster 9170.

8 Dansin E et al (2009) ECCO-ESMO 2009, Poster 9168.

9 Besse B et al (2010) Clin Cancer Res 16: 269-278.

Zur Person
Priv.-Doz. Dr. Martin Reck
Onkologischer Schwerpunkt
Krankenhaus Großhansdorf
Wöhrendamm 80
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Deutschland
Fax: ++49/4102/691317
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