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Sie sind die kleinsten Zellen des Blutes, die Thrombozyten. Hier ein aktivierter Thrombozyt zwischen einem Erythrozyt und einem Leukozyt.
 
Innere Medizin 29. September 2010

Die Plättchenfunktion verlässlich hemmen

Kontrolle der Wirkung: Wie und bei wem?

Thrombozytenaggregationshemmung zur Verhinderung arterieller Thromben und deren Komplikationen ist ein effektiver therapeutischer Ansatz vor allem in der Sekundärprävention nach Myokardinfarkt und Schlaganfall. Nicht alle Patienten sprechen jedoch in ausreichendem Maße auf die Gabe eines Plättchenaggregationshemmers an.

Prof. Dr. Bernd Jilma, Universitätsklinik für klinische Pharmakologie, Wien, im Gespräch mit der Ärzte Woche über das Wie und Wann der Kontrolle der Wirkung von Plättchenaggregationshemmern.

 

Wann ist die Hemmung der Plättchenfunktion indiziert?

Jilma: Die Indikationen für die Plättchenaggregationshemmung beschränken sich im Wesentlichen auf das arterielle Gefäßsystem. Zerebral ist das die Sekundärprävention von Schlaganfall und transienten ischämischen Attacken und kardial ebenfalls vorwiegend die Sekundärprophylaxe von Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris. Darüber hinaus ist die Plättchenaggregationshemmung bei peripheren Gefäßverschlüssen vor allem der Beine indiziert.

 

Welches sind die Probleme, die eine Wirkungskontrolle der Plättchenaggregationshemmung notwendig machen?

Jilma: Manche Patienten weisen nur ein geringes Ansprechen auf die Aggregationshemmer auf. Wird die Wirkung mittels Thromboxan-Assays bestimmt, sprechen etwa ein Prozent der Patienten auf eine chronische Dosierung von 100 mg ASS nicht an. Werden unspezifische Tests verwendet, finden sich höhere Raten an Non-Respondern, was jedoch eher mit einer Plättchen-Überfunktion, denn mit einer Resistenz auf Acetylsalicylsäure (ASS) zusammenhängt.

Bei Clopidogrel, dem bewährten Standard-Plättchenhemmer, der über die Hemmung der ADP-induzierten Plättchenfunktion wirkt, ist die interindividuelle Variabilität enorm. Clopidogrel muss, um wirksam zu werden, metabolisiert werden, wozu bestimmte Leberenzyme verantwortlich sind. Die Enzymausstattung ist unter den individuellen Patienten jedoch sehr unterschiedlich, sodass alles zwischen zehn Prozent und 90 Prozent Hemmung möglich ist. Im Durchschnitt liegt der Grad der Hemmung, der auch den gewünschten therapeutischen Nutzen bringt, bei Standarddosierung bei zirka 40 bis 50 Prozent. Rund ein Drittel der Patienten weist bei Standarddosierung keine ausreichende Plättchenhemmung auf, was auf den Mangel an aktivem Metaboliten von Clopidogrel in der Zirkulation zurückzuführen ist.

 

Kann Clopidogrel auch überdosiert werden?

Jilma: Gott sei Dank ist eine Überdosierung von Clopidogrel nicht möglich. Grundsätzlich muss gesagt werden, dass ein gesundes, intaktes Gefäßsystem nicht blutet. Liegt jedoch etwa ein Magenulkus vor, so treten natürlich unter Clopidogrel vermehrt Blutungen auf. Aber auch im Rahmen von chirurgischen Eingriffen ist die Blutungshäufigkeit unter Clopidogrel erhöht. Studien haben jedoch gezeigt, dass die Blutungsneigung bei akuter Gabe von bis zu 2.400 mg Clopidogrel vor Koronarinterventionen nicht erhöht ist.

Wird die Dosis von Clopidogrel gesteigert, so wird aufgrund der Limitierungen im Stoffwechselsystem trotzdem keine Hemmung der Plättchenaggregation von 90 bis 100 Prozent erreicht und rund zehn Prozent der Patienten sprechen trotz dieser extrem hohen Dosen nicht an. Grosso modo bedeutet stärkere Inhibierung der Plättchen auch eine stärkere Blutungsneigung. Observationsstudien zeigen diesbezüglich, dass Patienten, die gut auf die Präparate ansprechen, auch eine höhere Blutungsneigung aufweisen. So tritt auch bei den neuen Plättchenaggregationshemmern wie etwa Prasugrel oder Ticagrelor, bei denen weniger Resistenzen als unter Clopidogrel auftreten sollen, eine Erhöhung der Blutungsneigung auf.

 

Wirkt sich der Einsatz der neueren Substanzen auf die Notwendigkeit der Wirkungskontrolle aus?

Jilma: Bei Einsatz von Prasugrel und dem kurz vor der Zulassung stehenden Ticagrelor kann eine Plättchenhemmung von durchschnittlich 80 Prozent erzielt werden. Dies führt zu einer Verringerung von Stent-Thrombosen und von kardiovaskulären Ereignissen. Es kann bei diesen starken Hemmern davon ausgegangen werden, dass das Plättchenmonitoring nichts bringt, da die Hemmung ohnehin im gewünschten Bereich liegt. Bezüglich der Blutungsneigung verfügen wir über keine Daten.

 

Wie wird die Kontrolle der Wirkung von Plättchenaggregationshemmern durchgeführt?

Jilma: Es stehen verschiedene Möglichkeiten, die Plättchenfunktion mit Tests zu überprüfen, zur Verfügung. Die herkömmliche Methode ist die Licht-Transmissions-Aggregometrie (LTA) im plättchenreichen Plasma. Das Problem stellt dabei die hohe Schwankungsbreite und der hohe Zeitaufwand für den Test dar. Es gibt zwar Studien, die für den prädiktiven Nutzen der LTA sprechen, meiner Ansicht nach ist sie im klinischen Alltag jedoch unbrauchbar.

Gott sei Dank gibt es heute andere Systeme, die mit Vollblut arbeiten und als Point-of-Care-Systeme einsetzbar sind. Im amerikanischen Raum ist das VerifyNow®-System verbreitet, das die Plättchenaggregation indirekt über die Aggregation der Fibrinogen-coated beads misst. Diese Messung hat einen guten prädiktiven Wert, allerdings sind die Cartridges sehr teuer. Als Alternative steht seit einigen Jahren das System Multiplate® („Multiple Electrode Aggregometry“) zur Vollblut-Impedanz-Aggregometrie zur Verfügung. Bei diesem Testsystem wird die Impedanzänderung durch das Anheften der Plättchen an zwei Elektroden gemessen. Das Messsystem ist prädiktiv, relativ einfach zu bedienen und darüber hinaus auch kostengünstig. Ein neues System ist der Platelet Function Analyser, für den nun auch eine Cartridge zur Messung des Clopidogrels verfügbar ist. Daten zu diesem System sind allerdings noch ausständig. Der Vorteil der Vollblutmethoden ist, dass sie im Gegensatz zur Plättchenfunktionsmessung im Plasma physiologischer sind. Durch das Zentrifugieren zur Gewinnung des Plasmas gehen die großen reaktiven Plättchen sowie die roten Blutkörperchen, die hämostatisch kompetent sind, verloren. Darüber hinaus stellt das Metall der Elektroden beim Multiplate®-System, das selbst ebenfalls eine Plättchenaktivierung hervorzurufen vermag, einen ähnlichen pathophysiologischen Zustand dar wie bei den Stents.

Für welche Patienten ist die Kontrolle der Plättchenaggregationshemmung notwendig?

Jilma: Idealerweise kontrollieren wir Hochrisikopatienten. Dabei handelt es sich um Patienten nach einem akuten Koronarsyndrom, wobei wir wissen, dass auch Diabetes ein wesentlicher Risikofaktor ist. Darüber hinaus wissen wir, dass Medikamente wie Protonenpumpen-Hemmer, die gerne Patienten mit ASS und Clopidogrel verschrieben werden, die Hemmung der Plättchenfunktion durch Clopidopgrel herabsetzen. Ebenso verhält es sich bei gewissen Kalziumkanal-Blockern. Das bedeutet, dass Patienten, die Medikamente, die mit den Plättchenaggregationshemmern interagieren, einnehmen, Hochrisikopatienten sind.

 

Wie häufig und wann muss die Kontrolle der Wirkung von Thrombozytenaggregationshemmern durchgeführt werden?

Jilma: Die meisten Studien beschränken sich auf die einmalige Bestimmung der Plättchenfunktion. Betrachtet man die Daten genau, so scheint die Hemmung der Plättchenfunktion unmittelbar während der Stent-Implantation besonders kritisch zu sein. Das Problem ist, was mit Patienten, die auf die Hemmung der Thrombozytenaggregation nicht ansprechen, zu geschehen hat. So ist eine Erhöhung der Clopidogrel-Dosis nicht unbedingt zielführend. Die Infusion von Fibrinogenrezeptorhemmern wie z B. Tirofiban vor Stentimplantation oder neuerer oraler Plättchenaggregationshemmer wie Prasugrel oder in Zukunft Ticagrelor ist eine Option, erfolgt allerdings off-label*.

 

Das Gespräch führte Mag. Harald Leitner.

 

* Prof. Dr. Jilma ist Mitglied des Committee on Advanced Therapies (European Medicines Agency) und muss sich aus regulatorischer Sicht von der off-label-Verwendung von Arzneimitteln distanzieren.

Von Mag. Harald Leitner, Ärzte Woche 39 /2010

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