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Abb. 1: Theoretischer Wirkmechanismus der MAGE-A3 + AS15 Immuntherapie
 
Dermatologie 16. November 2010

MAGE-A3 als Target in der adjuvanten Therapie des Melanoms

Immuntherapeutische Vakzinierung

Die adjuvante Therapie des Melanoms in den Tumorstadien IIIa–c nach der AJCC-Klassifizierung stellt für die behandelnden ÄrzteInnen seit langem eine große Herausforderung dar. Im Versuch, dieses Hochrisikokollektiv optimal zu therapieren, das Wiederauftreten der Erkrankung zu verzögern oder gar das Gesamtüberleben des Patienten zu verlängern, wurden diverse Behandlungskonzepte ausgetestet. Diese Anstrengungen waren nur teilweise von Erfolg belohnt.

Bisherige Therapie

Der bisherige Therapiestandard im adjuvanten Setting (AJCC-Stage IIIa–c), bei klinisch sowie radiologisch tumorfreien Patienten, ist die Behandlung mit Interferon-α2b. Es erfolgt eine Verabreichung über 1 Monat bei einer Dosis von 20 Mio. I.E/m² i. v (5 d/Woche), gefolgt von einer Erhaltungsphase über 11 Monate unter reduzierter Dosis von 10 Mio I.E/m2 3x / Woche s. c. In einer rezent veröffentlichten Metaanalyse zur therapeutischen Wirksamkeit der Hoch-Dosis-Interferon-α2b-Behandlung wurden 14 randomisiert-kontrollierte Studien (4362 Interferon-α2b-Patienten) kumulativ ausgewertet. In der Gesamtauswertung fand sich eine statistisch signifikante Verbesserung sowohl des Rezidiv-freien Überlebens (RFS) als auch des Gesamtüberlebens (OS). Interessanterweise konnte eine Verbesserung des OS lediglich in 4 von 14 Studien demonstriert werden [1]. Trotz dieser teils widersprüchlichen statistischen Daten, ist die Hoch-Dosis-Interferon-α2b-Therapie in vielen Ländern in den Behandlungskonzepten fest verankert. Nachteile sind eine hohe Nebenwirkungsrate, lange Therapiedauer und die Erfordernis eines hohen Maßes an Patientenadhärenz. Da Interferon-α2b unspezifisch immunmodulierend wirkt, ist der therapeutische Effekt lediglich auf eine vor Behandlungsbeginn nicht genauer definierbare Subpopulation zutreffend. In den letzten Jahren wurde Interferon-α2b in pegylierter Verbindung an Patienten in Stadium III im Rahmen der EORTC-18991-Studie ausgetestet [2]. Durch die neuartige Formulierung konnte die Verabreichung auf 1x / Woche s. c. reduziert werden. Dadurch konnte die Nebenwirkungsrate deutlich verbessert werden. Die Therapie erreichte eine signifikante Verbesserung des RFS, jedoch konnte OS nicht beeinflusst werden. Ebenfalls war der positive Effekt auf das RFS in den Patienten-Subgruppen mit makroskopischen Lymphknoten-Metastasen (AJCC-Stage IIIb–c) nicht gegeben.

Neues Konzept

Ein neuartiger und höchst zielgerichteter Behandlungsweg für Patienten mit Lymphknoten-metastasiertem Melanom ist die immuntherapeutische Vakzinierung mit einem rekombinanten MAGE-A3-Antigen. Die Familie der MAGE-Antigene (Melanoma Antigen) ist einen Untergruppe der so genannten „Cancer/Testis-Antigens“, welche hoch spezifisch in den Testes, den Ovarien sowie dem Trophoblasten exprimiert werden. Bei Auftreten eines soliden Tumors (z. B. metastasiertes Melanom oder nicht-kleinzelliges Bronchuskarzinom) wird MAGE-A3 mit hoher Inzidenz auch in diesem maligne entartetem Gewebe nachgewiesen. Für das Melanom wurden Inzidenzraten von bis zu 62 % berichtet, mit häufigerem Auftreten in fortgeschrittenen Erkrankungsstadien [3]. Nach initialen Proof-of-Concept-Studien an Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchuskarzinom wird derzeit eine rekombinante MAGE-A3-Vakzine (GSK 2132231A) im Rahmen der DERMA-Studie (Phase III) (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00796445), an Patienten mit Melanom in AJCC-Stage IIIb–c (makroskopische Lymphknoten-Metastasierung) ausgetestet. Da MAGE-A3 wie bereits erwähnt in etwa 62 % der Fälle exprimiert wird, ist es nicht möglichen, jeden Patienten im Rahmen der Studie zu behandeln. Vor Eintritt in die aktive Behandlungsphase ist es zwingend notwendig, bestehendes Tumormaterial auf das Vorhandensein von MAGE-A3 mittels real-time PCR zu testen. Nur Patienten mit positivem MAGE-A3-Testergebnis können an der Studie teilnehmen. Die Randomisierung im Verhältnis 2:1 (Vakzine versus Plazebo) ist aufgrund dieses hoch selektionierten MAGE-A3-positiven Patientenkollektivs möglich. Im Rahmen der doppelblinden plazebo-kontrollierten DERMA-Studie erfolgt die Verabreichung des Immuntherapeutikums intramuskulär. Nach Bestätigung der Erkrankungsfreiheit am Ende der 12-wöchigen Induktionsphase (Applikation 4x im Abstand von 3 Wochen) wird der Patient in die Erhaltungsphase (Applikation 1x alle 3 Monate) überführt und bis zum Eintreten einer möglichen Progression weiter behandelt.

Herstellung und Wirkmechanismus

Das Gen, welches für das MAGE-A3-Antigen codiert, wird über ein Plasmid in E. coli-Mikroorganismen eingebracht, um eine Vervielfältigung zu erreichen. Nach weiterer Aufbereitung wird das rekombinante Protein mit dem Adjuvans in Verbindung gebracht. Im Falle der DERMA-Studie handelt es sich hierbei um AS-15. Die Kombination aus dem MAGE-A3-Antigen und dem Adjuvans wird als ASCI-Antigen Specific Cancer Immunotherapy bezeichnet. In einer vorangegangenen Phase-II-Studie an Melanompatienten im AJCC-Stadium IIIc–M1a hat AS-15 verglichen mit AS02B ein stärkeres immuntherapeutisches Potential bewiesen. Der theoretische Wirkmechanismus der MAGE-A3+AS15-Vakzine wird durch Antigen-präsentierende Zellen an der Injektionsstelle eingeleitet (Abb. 1). Sie erkennen das rekombinante Antigen und migrieren zu den Lymphknoten, wo die mittlerweile prozessierten Peptide über Verbindung mit MHC-1- und -2-Molekülen an CD4- und CD8-T-Zellen präsentiert werden. Die Präsentation dieser Epitope soll dann zu einer Aktivierung dieser T-Zellen führen. Aktivierte zytotoxische T-Zellen (CD8-Zellen) sollen dann dieselben Epitope auf den Tumorzellen erkennen und zur Rekrutierung weiterer Effektor-Zellen führen. In weiterer Folge soll über Sekretion von Zytokinen die Tumorzelle vernichtet werden. Dies erfolgt hoch spezifisch an Tumorzellen, zumal Geweben wie den Testes, den Ovarien und dem Trophoblasten die Fähigkeit der Expression von MHC-1-Molekülen fehlt und somit kein Antigen-präsentierendes Potential vermittelt wird. Durch die Aktivierung von T-Helferzellen (CD4-Zellen) wird die Differenzierung der zytotoxischen T-Zellen sowie die Antikörper-Produktion vorangetrieben. Hierdurch kann wiederum die Aktivität der Antigen-präsentierende Zellen gesteigert werden.

Geringe Nebenwirkungsrate

Im Unterschied zu anderen therapeutischen Optionen im adjuvanten Setting (z. B. Interferon-α2b oder pegyliertes Interferon-α2b) ist die Nebenwirkungsrate der rekombinanten Antigen-MAGE-A3+AS15-Immuntherapie als äußerst niedrig anzusehen. Es wurde lediglich über lokale Impfreaktionen an der Applikationsstelle sowie über milde febrile Reaktionen in den Tagen nach Verabreichung berichtet. Diese waren durchwegs in den Graden 1–2 nach CTC v3 (Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0). In seltenen Fällen wurden erhöhte Leberfunktionsparameter im Serum nachgewiesen. Derzeit befindet sich die DERMA-Studie noch in der aktiven Rekrutierungsphase, jedoch werden die Ergebnisse dieses hoch-spezifischen Therapieansatzes mit Spannung erwarten. Sie wäre voll ambulant und mit minimaler Toxizität für den Patient durchführbar. Die Immuntherapie mit dem rekombinanten Antigen MAGE-A3+AS15 würde die bis dato erste tumorantigen-spezifische Behandlung im adjuvanten Setting beim Melanom darstellen.

Literatur

 

1 Mocellin S, Pasquali S, Rossi CR, Nitti D (2010) Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high-risk melanoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 102:493-501.

2 Eggermont AM, Suciu S, Santinami M et al (2008) Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet 372(9633):117-126.

3. Roeder C, Schuler-Thurner B, Berchtold S et al (2005) MAGE-A3 is a frequent tumor antigen of metastasized melanoma. Arch Dermatol Res 296:314-319.

Zur Person
Dr. Kaan Harmankaya
Klinische Abteilung für Allgemeine Dermatologie
Universitätsklinik für Dermatologie
Medizinische Universität Wien
Währinger Gürtel 18-20
1090 Wien
Fax: ++43/1/40400 7699
E-Mail:

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