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Prof. Dr. Martin Clodi, Klinische Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, Klinik für Innere Medizin III, MedUni Wien

 
Diabetologie 7. Dezember 2010

Zu viel Zucker schädigt die Nieren auf Dauer

Mit dem Fortschreiten der diabetischen Nephropathie steigt auch die kardiovaskuläre Mortalität.

Die diabetische Nephropathie ist eine häufige Komplikation des Diabetes mellitus, daher sind ein regelmäßiges Screening und eine adäquate Therapie essenziell. Kann ein chronisches Nierenversagen nicht verhindert werden, so verschlechtert sich die Prognose des Patienten dramatisch.

 

Die diabetische Nephropathie gilt als häufigste Ursache für die Entwicklung eines chronischen Nierenversagens. Etwa 30 bis 50 Prozent der Patienten, die eine chronische Nierenersatztherapie (z. B. CAPD, Hämodialyse) benötigen, leiden an diabetischer Nephropathie. Generell sind Typ-1- wie auch Typ-2-Diabetiker von der Nierenschädigung betroffen. Die Epidemiologie der diabetischen Nephropathie lässt sich am einfachsten bei Typ-1-Diabetes erfassen, weil hier den genaue Zeitpunkt des Beginns der Erkrankung bekannt ist. In der EURODIAB-Studie lag die Inzidenz der Mikroalbuminurie innerhalb von 7,3 Jahren bei 12,6 Prozent. 15 bis 40 Prozent der an Diabetes mellitus Typ 1 (DM Typ 1) erkrankten Patienten leiden an einer Albuminurie, die sich meist bei einer Diabetesdauer zwischen 15 und 20 Jahren manifestiert.

Ganz allgemein ist bei Typ-2-Diabeteserkrankten die Progressionsrate der diabetischen Nephropathie geringer als beim Typ-1-Diabetes. Man nimmt an, dass das renale Risiko bei beiden Diabetesformen gleich ist. So hatten in der UKPDS-Studie nach zehn Jahren 25 Prozent der Patienten eine Mikroalbuminurie, fünf Prozent eine Makroalbuminurie und 0,8 Prozent ein Kreatinin > 2 mg/dl. Die jährliche Progressionsrate ab Diagnose des Diabetes mellitus zu Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie und erhöhten Kreatininwerten bzw. Nierenersatztherapie beträgt 2,0 Prozent, 2,8 Prozent und 2,3 Prozent. Gesamt erreicht etwa ein Prozent dieser Patienten das Stadium der terminalen Niereninsuffizienz. Die anderen sterben davor an anderen, vor allem kardiovaskulären Erkrankungen.

Steigende Mortalität

Die Manifestation einer diabetischen Nephropathie bedingt jedenfalls eine signifikant steigende Mortalität. Unter guter glykämischer Einstellung und optimaler Blutdrucktherapie ist jedoch bei beiden Diabetesformen eine Regression der Mikroalbuminurie möglich.

Daten aus der United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS-Studie) zeigen, dass mit dem Fortschreiten der diabetischen Nephropathie auch die kardiovaskuläre Mortalität steigt. Die jährliche kardiovaskuläre Mortalitätsrate liegt bei Patienten mit Mikroalbuminurie bei zwei Prozent, bei Patienten mit Makroalbuminurie bei 3,5 Prozent und bei Patienten mit erhöhtem Serumkreatinin bei 12,1 Prozent. Nicht zuletzt aufgrund multifaktorieller, therapeutischer Interventionen überleben zehn Jahre nach Manifestation einer Albuminurie heute etwa 80 Prozent der Patienten.

Pathologische Veränderungen können bei langer Diabetesdauer bereits vor dem Auftreten der Mikroalbuminurie diagnostiziert werden. Generell sind drei morphologische Veränderungen bei diabetischer Nephropathie zu entdecken, nämlich die Verbreiterung des Mesangiums, die Verdickung der glomerulären Basalmembran und die glomeruläre Sklerose.

Pathologische Prozesse

Glomeruläre Hyperfiltration: Die Entstehung der glomerulären Sklerose lässt sich durch den intraglomerulären Hochdruck erklären, der durch eine Vasodilatation oder einen ischämischen Schaden aufgrund hyaliner Ablagerungen entsteht. Die glomeruläre Hyperfiltration verbessert sich bei medikamentöser Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteronsystems, darüber hinaus werden die profibrotischen Effekte des Angiotensin II antagonisiert.

Chronische Hyperglykämie induziert eine Vergrößerung des Mesangiums möglicherweise über eine Steigerung der Produktion der Matrix bzw. über eine Glykosylierung der Matrix. Die Glykosylierung verschiedenster Gewebsproteine ist ein wichtiger Faktor für die Entwicklung der diabetischen Nephropathie. Zusätzlich sind bei chronischer Niereninsuffizienz die Spiegel der zirkulierenden Advanced Glykation Endproducts höher, da diese normalerweise über den Harn ausgeschieden werden. Die Hyperglykämie aktiviert weiters die Proteinkinase C, und steigert die Expression der Heparanase. Dadurch kommt es zu einer Abnahme des Heparansulfates auf der Zelloberfläche, was die Permeabilität der Basalmembran für Albumin erhöht.

Zytokine: Von Bedeutung sind auch die Zytokine, z. B. die Zytokine der VEGF-Familie, von Transforming growth factor b (TGF-b) und Bone Morphogenetic Protein 7 (BMP-7). So induziert Hyperglykämie die Ausschüttung von VEGF und TGF-b. Die renale Expression von BMP-7, das den profibrotischen Wirkungen von TGF-b entgegenwirkt, ist hingegen reduziert.

Risikofaktoren

Die genetische Suszeptibilität kann Inzidenz und Schwere der diabetischen Nephropathie beeinflussen. Zuletzt konnte eine chinesische Studie Mutationen im PRKCB1-Gen mit der Entstehung einer diabetischen Nephropathie in Verbindung bringen. Dieses genetisch bedingte Risiko ist unabhängig von der Diabetesdauer, der Hypertonie und der Stoffwechseleinstellung.

Erhöhte Blutdruckwerte sind ebenfalls mit einer höheren Inzidenz der diabetischen Nephropathie assoziiert, die frühzeitige Behandlung der Hypertonie ist deshalb wichtig für die Prävention.

Etwa die Hälfte der Patienten mit Typ-1-Diabetes hat nach fünf Jahren Diabetesdauer eine erhöhte glomeruläre Filtrationsrate (GFR). Dieser Anstieg bedeutet auch ein höheres Risiko für eine diabetische Nephropathie. Das trifft besonders zu, wenn die initiale GFR größer als 150 ml/min ist. Typischerweise ist bei an Typ-1-Diabetes erkrankten Patienten die erhöhte GFR mit einer glomerulären Hypertrophie und einer Zunahme der Nierengröße assoziiert. Bei Typ-2-Diabetikern ist der Grad der glomerulären Hyperfiltration geringer ausgeprägt. Der intraglomeruläre Hochdruck spielt somit eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der diabetischen Nephropathie.

Risikofaktor Stoffwechseleinstellung: Je höher das HbA1c, desto höher ist auch das Risiko, eine Nephropathie zu entwickeln. Auch der Ethnizität kommt eine bedeutende Rolle zu, bei Schwarzen sind Inzidenz und Schweregrad der Nephropathie erhöht. Rauchen in Kombination mit Diabetes ist besonders ungünstig und erhöht das Risiko für eine Albuminurie und chronisches Nierenversagen.

Screening und Diagnose

Der Albumin-Kreatinin-Quotient wird heute routinemäßig für die Diagnose der Albuminurie verwendet. Dessen Vorteile sind, dass keine 24h-Harnsammlung mehr nötig ist, die Werte aber mit den Ergebnissen der Messungen aus dem 24h-Harn korrelieren. Ein Wert zwischen 30 und 300 mg/g gilt als Mikroalbuminurie, jeder Wert darüber gilt als Makroalbuminurie (siehe Tabelle 1).

Eine erstmals nachgewiesene Mikroalbuminurie sollte innerhalb der nächsten drei bis sechs Monate mit zwei bis drei weiteren positiven Proben bestätigt werden. Andere Faktoren wie extreme körperliche Anstrengung, Fieber, Herzinsuffizienz und schlechte Glukosestoffwechseleinstellung können eine transiente Mikroalbuminurie verursachen und sollten berücksichtigt werden. Nichtdiabetische Nierenerkrankungen sind zu erwägen, wenn ein pathologisches Harnsediment vorliegt, die Proteinurie rasch zunimmt, der Grad der Eiweißausscheidung bei der Diagnose extrem hoch ist, das Kreatinin rasch steigt, in der Sonographie verkleinerte oder atypisch veränderte Nieren auffallen und die Diabetesdauer bei Typ-1-Diabes unter fünf Jahre liegt.

Beim DM Typ-1 beträgt die Prävalenz der Mikroalbuminurie nach 15 Jahren etwa 28 Prozent. Beim Typ-2 ist nach zehn Jahren bei 26 Prozent mit einer Mikroalbuminurie zu rechnen. Eine Niereninsuffizienz ohne Mikro- bzw. Makroalbuminurie entsteht durch eine hypertensive (ischämische) Nephropathie, ist jedoch gleich wie die diabetische Nephropathie zu behandeln (siehe Tabelle 2).

Drei Säulen der Therapie

1) Optimale am besten normnahe Einstellung der Blutglukosespiegel

2) Optimales Blutdruckmanagement

3) Optimierung des Lipidstatus

Sowohl eine schlechte Blutzuckereinstellung als auch erhöhter Blutdruck tragen zur Progression der diabetischen Nephropathie bei. Normotensive Typ-1- und Typ- 2-Diabetiker, die an einer persistierenden Mikroalbuminurie leiden, sollten mit ACE-Hemmern bzw. Angiotensinrezeptorblockern behandelt werden. Das führt in 20 bis 60 Prozent der Fälle zur Regression der Albuminausscheidung im Harn. Eine zusätzliche Reduktion der Albuminurie wird mit Hilfe des direkten Renininhibitors Aliskiren erzielt. Aliskiren mit Losartan kombiniert verringern die Albuminurie bei Makroalbuminurie um zusätzliche 20 Prozent.

Zur medikamentösen Optimierung der Lipidprofile sind Statine das Mittel der Wahl. Allgemein sind bei Vorliegen einer diabetischen Nephropathie die Gabe von nicht steroidalen Antirheumatika sowie Röntgenkontrastmittel zu vermeiden. Eine Anpassung der medikamentösen Therapie an die reduzierte Nierenfunktion ist notwendig. Ab dem Stadium 3 müssen Parameter wie Hämoglobin, Serum-Kalzium und Serum-Phosphat regelmäßig kontrolliert werden.

Tabelle 1
Diagnosekriterien für die diabetische Nephropathie
 Morgenharn
μg/min
24h-Sammelharn mg/24 hAlbumin/Krea Ratio mg/g
Normal < 20 < 30 < 30
Mikroalbuminurie 20 - 200 30 - 300 30 - 300
Makroalbuminurie > 200 > 300 > 300
Tabelle 2
Stadien der diabetischen Nephropathie
StadiumDefiniert durchAlbuminausscheidung mg/24heGFR
1a Mikroalbuminurie, normale Nierenfunktion 30 - 300 > 90
1b Makroalbuminurie, normale Nierenfunktion > 300 > 90
2 Nierenschädigung, leichte Niereninsuffizienz > 300 60 - 89
3 Nierenschädigung, mittelgradige Niereninsuffizienz > 300 30 - 59
4 Nierenschädigung, hochgradige Niereninsuffizienz > 300 15 - 29
5 Nierenschädigung, terminale Niereninsuffizienz abnehmend < 15

Von Prof. Dr. Martin Clodi, Ärzte Woche 49 /2010

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