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ÖDG 2010 16. November 2010

Neues zur Diabetes Typ 1-Prävention

Hypothesen zum Anstieg der Inzidenz

Diabetes mellitus Typ 1 wird durch eine immunologische Zerstörung der β-Zellen in den Langerhans‘schen Inseln im Pankreas ausgelöst. Durch ein komplexes Zusammenspiel von genetischer Prädisposition und Umwelteinflüssen wird ein Autoimmunprozess in Gang gesetzt, der über mehrere Monate oder Jahre zur Zerstörung der insulinproduzierenden Zellen führt. Die Häufigkeit von Typ-1-Diabetes schwankt stark in unterschiedlichen Regionen der Welt, wobei auf der nördlichen Halbkugel ein Nord-Süd-Gefälle und in der südlichen Hemisphäre ein Süd-Nord-Gefälle beobachtet wird. In praktisch allen Ländern wird eine deutliche Zunahme der Inzidenz von Typ-1-Diabetes beobachtet, in den letzten 10 Jahren wurde ein Anstieg von 40–50 % festgestellt, in Österreich hat sich die Zahl der Neuerkrankungen in den letzten 15 Jahren verdoppelt. Auffällig ist in allen Zentren mit Diabetesregistern, dass auch das Manifestationsalter deutlich sinkt und immer jüngere Kinder an Typ-1-Diabetes erkranken. Die Zunahme der Diabeteshäufigkeit und das Auftreten im jüngeren Alter wird vor allem bei HLA-Typen festgestellt, die bisher weniger diabetestypisch galten, während die Diabeteshäufigkeit und das Manifestationsalter in den Hochrisiko-HLA Phänotypen (HLA DR3/DR4) unverändert erscheinen. Dies würde bedeuten, dass Faktoren der modernen Umwelt eine Verstärkung des Autoimmunprozesses bewirken und dadurch zur Zunahme der Diabeteshäufigkeit beitragen.

Virusinfektionen, Ernährung, Umwelt

So wurden bis vor wenigen Jahren vor allem Virusinfektionen (Coxsackie, Zytomegalie, u. a.), die Art der Ernährung bei Kleinkindern (Stillen versus kuhmilchhaltiger Babynahrung), Toxine (N-Nitroso Derivate) und klimatische Einflüsse angeschuldigt, zur Erkrankung des Typ-1-Diabetes zu führen. Keiner der bisher untersuchten Faktoren konnte allerdings eindeutig mit der Diabetesentstehung in Zusammenhang gebracht werden. In den letzten Jahren wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine Verschiebung der Umwelteinflüsse in Richtung einer stärkeren „proinflammatorischen“ Antwort des Immun- systems zu der beobachteten Zunahme von Typ-1-Diabetes führen könnte. Als solche proinflammatorischen Faktoren wurden Veränderungen in der Zusammensetzung der (vor allem industriell angefertigten) Ernährung (Zunahme der gesättigten Fettsäuren, Trans-Fette, Fruk- tosegehalt) als auch die hyperkalorische Ernährung per se angesehen. Eine besondere Stellung als proinflammtorischer Faktor stellt der in den meisten Ländern endemische Vitamin-D-Mangel dar.

Vitamin D

Vitamin D wird großteils durch die Einwirkung von ultravioletter-B Strahlung in der Haut gebildet, wohingegen die Aufnahme von Vitamin D mit der Nahrung in der Regel nur eine untergeordnete Rolle spielt. Aufgrund äußerer Lebensumstände mit eingeschränkter Sonnenexpositionszeit der Haut findet sich nahezu bei der Hälfte der Weltbevölkerung ein ungenügender Vitamin-D-Spiegel. Vitamin-D-Mangel ist ein Risikofaktor für das Auftreten von Autoimmunerkrankungen wie z. B. Typ-1-Diabetes oder Multipler Sklerose, wobei die Kausalität dieser Zusammenhänge noch bewiesen werden muss. Ergebnisse aus Tiermodellen und in-vitro Daten zeigen, dass Vitamin D als Zytokin für die Funktion der sogenannten regulatorischen T-Zellen (Tregs) wichtig ist. Tregs sind CD4 + CD25+ positive Zellen, die den nukleären Faktor FoxP3 exprimieren. Tregs tragen dazu bei, dass sich das Immunsystem nicht gegen körpereigene Strukturen bzw. Antigene richtet und verhindern somit die Entstehung autoimmunologischer Prozesse.

Pilotstudie

In einer Pilotstudie an der Medizinischen Universität Graz wurde die Einnahme von 140.000 IE monatlich bei gesunden Probanden über 8 Wochen durchgeführt. Dabei wurde ein signifikanter Anstieg der Tregs unter Vitamin-D-Gabe festgestellt, die Funktionalität dieser Tregs blieb erhalten. Diese Ergebnisse konnten in einer doppelblinden plazebo-kontrollierten Studie in 59 gesunden Probanden mit der gleichen monatlichen Dosierung über 12 Wochen bestätigt werden.

 

Im Rahmen der ersten Stufe des Aus-trian Diabetes Prevention Programme (ADPP) konnte in einer vorläufigen Auswertung von Patienten mit kürzlich diagnostiziertem Typ-1-Diabetes eine tendenziell erniedrigte Zahl der naiven Tregs, eine erhöhte Anzahl der Memory Tregs und eine auffallend erhöhte Suppressionsfunktion der Tregs beobachtet werden. Die immunmodulierenden Effekte von Vitamin D auf die Treg Funktion in Tiermodellen wie der NOD (non obese diabetes) Maus und die Korrelation der peripheren Anzahl der Tregs mit dem Vitamin-D-Status bei Patienten mit der Autoimmunerkrankung Multiple Sklerose konnte bereits gezeigt werden.

Klinische Studie

Im Zusammenhang mit Diabetes hat das Vitamin D neben der potentiellen Immunmodulation auch positiven Einfluss auf die Insulinwirkung und Insulinsekretion. Dieser Effekt könnte durch die direkte Bindung der aktivierten Vitamin-D-Form (1,25 (OH)2D3) am Vitamin-D-Rezeptor (VDR) und der Betazelle oder durch Aktivierung von 25 (OH)2D3 durch die 1-alpha-Hydroxylase in den Betazellen zustande kommen. Die lokale Synthese dieser aktivierten Vitamin-D-Form hängt von der Verfügbarkeit von Vitamin D ab und die Wirkung erfolgt lokal (parakrin). Durch die alleinige orale Gabe von 1,25 (OH)2 D3 von 0,25 µg/Tag konnte bei Patienten mit neumanifestiertem Diabetes mellitus Typ 1 keine Besserung der Betazellfunktion, welche mit Hilfe des Mixed Meal Toleranz Tests evaluiert wurde, erzielt werden. Der Effekt von inaktivem Vitamin D (25 (OH)2D3), welches lokal in den Betazellen zu einer höheren Konzentration der aktiven Vitamin-D-Form führen könnte und dadurch zu einer möglichen Verzögerung des weiteren Betazellverlustes, wird derzeit in einer klinischen Studie untersucht.

Österreichisches Forschungsprojekt

Das Austrian Diabetes Prevention Programme (ADPP) ist ein Forschungsprojekt, das von der Medizinischen Universität Graz koordiniert wird und zum Ziel hat, die Ursachen für die steigenden Diabetesinzidenz zu erforschen und Gegenstrategien zu entwickeln. Das Austrian Diabetes Prevention Programme wird in Kooperation mit der Europäischen Diabetesgesellschaft (EASD) aufgebaut und wird derzeit durch ein Forschungsprojekt der Europäischen Diabetesgesellschaft finanziert.

Zur Person
Univ.-Prof. Dr. Thomas R. Pieber
Klinische Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel
Medizinische Universität Graz
Auenbruggerplatz 15
8036 Graz
Fax: ++43/316/385-13428
E-Mail:

Thomas R. Pieber, Barbara Prietl, Gerlies Bock, Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 10/2010

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