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Abb. 1: Verteilung der CYP450 – Isoenzyme in der Leber; nach: Kitteringham NR, Pirmohamed M, Park K et al. (1998), Baillière’s Clin Anaesthesiol 12:191–211
Photo: Autorin

Abb. 2: Johanniskraut ist ein typischer CYP3A4A-Induktor

 
Anästhesie 28. Juni 2011

Medikamenteninteraktionen in der Schmerztherapie

Multimorbidität und Polypharmazie als entscheidender Risikofaktor

Leitliniengetreue oder auch Evidenz basierte Medizin erfordert beim multimorbiden Patienten – und viele der chronischen Schmerzpatienten sind dazu zu zählen – den Einsatz zahlreicher Medikamente. Das birgt die Gefahr der Polypharmazie in sich, mit den negativen Folgen von unerwünschten Arzneimittelwechselwirkungen und Interaktionen, die ein großes Problem der modernen Medizin darstellen. Daraus resultieren weitere Krankenhausaufenthalte, unzufriedene und schlecht therapierte Patienten.

Immerhin erfolgen fünf bis sieben Prozent aller Krankenhauseinweisungen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAWs), 30 Prozent davon sind auf die Einnahme von NSAR zurückzuführen (Pirmohamed 2004). Der entscheidende Risikofaktor für das Auftreten von UAWs ist die Polypharmazie. Höheres Lebensalter oder vorbestehende Komorbiditäten haben einen deutlich geringeren Einfluss (Laroche 1997).

Laut WHO verlässt ein Patient das Krankenhaus mit durchschnittlich vier bis fünf verordneten Arzneimitteln. Zahlreiche Untersuchungen haben jedoch mittlerweile eindeutig gezeigt, dass die Compliance des Patienten bei der Einnahme von mehr als drei Präparaten drastisch sinkt.

Um unerwünschte Medikamenteninteraktionen zu verhindern, müssen Risikofaktoren wie Leber- und Niereninsuffizienz, metabolische und endokrine Veränderungen des Patienten erkannt werden (Tab. 1) und darüber hinaus sind grundlegende Kenntnisse und ein Verständnis der allgemeinen und speziellen Pharmakologie unerlässlich.

Pharmakologische Mechanismen der Arzneimittelinteraktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen sind dann zu erwarten, wenn verschiedene Arzneistoffe an einem Rezeptor oder Erfolgsorgan synergistisch oder antagonistisch wirken.

Synergistische Arzneimittelinteraktionen findet man beispielsweise bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung, wie trizyklische Antidepressiva (z. B. Amitriptylin), klassische Antipsychotika (z. B. Haloperidol) und Histamin-H1-Rezeptorantagonisten der 1. Generation (z. B. Diphenhydrinat).

Durch den additiven Effekt kann es zu verstärkten peripheren und zentralen anticholinergen Nebenwirkungen kommen. Typischerweise handelt es sich hierbei um Symptome wie Mundtrockenheit, Hemmung der Schweißsekretion, Hautrötung und Wärmestau, gastrointestinale Störungen wie Obstipation oder Ileus, Mydriasis und zentralnervöse Störungen. Vor allem bei vorbelasteten Patienten erweist sich die kognitive Beeinträchtigung durch Anticholinergika als sehr problematisch (Cancelli 2009).

Ein Beispiel für eine antagonistische Arzneimittelinteraktionen ist die Kombination von Ibuprofen mit Acetylsalicylsäure. Eine britische Untersuchung von MacDonald et al. im Lancet 2003 erschienen, konnte an Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen nachweisen, dass sowohl die kardiovaskuläre, als auch die Gesamtmortalität der Patienten erhöht war, wenn diese mit Ibuprofen und ASS gleichzeitig behandelt wurden.

Das Cyclooxygenase-1 Molekül ist eine dimere Einheit mit zwei hydrophoben Kanälen. Im Kanal befindet sich das katalytische Zentrum für die Umsetzung der Arachidonsäure zu Prostaglandinderivaten, aus denen durch die Thromboxansynthetase pro-aggregatorisches Thromboxan A2 gebildet wird. Das ASS-Molekül dringt in diesen Kanal ein, und acetyliert irreversibel für die komplette Lebensdauer des Thrombozyten die Aminosäure Serin in Position 529 des Cyclooxygenase-1-Moleküls. Durch den angelagerten Acetat-Rest wird die Bindung von Arachidonsäure an das katalytische Zentrum verhindert, weshalb der Thrombozyt letztlich kein Thromboxan A2 mehr bilden kann. Ibuprofen dringt ebenfalls in den hydrophoben Kanal ein, bindet allerdings reversibel und kompetitiv an das katalytische Zentrum im Kanal. Die Hemmung der Cox-1 ist aufgrund der reversiblen Hemmung nur von kurzer Dauer und zudem kann Ibuprofen durch hohe Agonistenkonzentrationen (Arachidonsäure) von der Bindungsstelle wieder verdrängt werden. Gebundenes Ibuprofen verhindert aber den Zugang von ASS zum Serinrest, und blockiert dadurch die Acetylierung und damit die Thrombozyteninhibition durch ASS. Obwohl Ibuprofen nur kurzzeitig am katalytischen Zentrum der Cox-1 bindet, reicht die Zeitspanne aus, um die Wirkung von gleichzeitig eingenommenem, niedrig dosiertem ASS komplett zu verhindern, da dieses aufgrund seiner sehr kurzen Halbwertszeit zum Zeitpunkt der Freigabe des Kanals bereits vollständig hydrolysiert ist.

Patienten, die zur Thrombozytenaggregationshemmung ASS erhalten, sollte daher Ibuprofen nicht als Dauertherapie verordnet werden.

Ist die Kombination trotzdem unumgänglich, gilt die FDA Empfehlung vom September 2006: Ibuprofen frühestens 30 Minuten nach dem ASS einzunehmen, spätestens aber acht Stunden vor der nächsten ASS-Dosis. Diese Empfehlung gilt für „intermediate-release“ ASS nicht aber für die „enteric-coated“ Formulierung, die ASS nur langsam freisetzt und dadurch die Interaktion hierbei generell schwierig bis unmöglich zu unterbinden ist.

Pharmakokinetische Interaktionen

Die Pharmakokinetik beschreibt, was der Organismus mit einem Arzneimittel macht.

Während der gesamten Wirkphase des Medikamentes kann es zu pharmakokinetischen Interaktionen kommen, also bei der Aufnahme im Magen-Darm-Trakt, beim Übergang in das Blut, bei der Verteilung im Körper und auch bei der Ausscheidung.

Wechselwirkungen bei der Resorption

Bei gleichzeitiger oraler Gabe eines Arzneimittels kann die Aufnahme eines anderen verringert oder ganz verhindert werden. Beispielsweise führt die gleichzeitige Einnahme von vielen Fluorchinolonen mit 2 (Ca, Mg) – oder 3 (Al) – wertigen Kationen, wie sie bei Antazida, Nahrungsmitteln (Milchprodukte) oder als Eisensubstitution erfolgt, zu unlöslichen Verbindungen, die vom Körper nicht aufgenommen werden können.

Wechselwirkungen beim Arzneimitteltransport

In den Zellmembranen wurden Proteine identifiziert, die Arzneistoffe nicht metabolisieren, aber transportieren. Es führt zum Beispiel die gleichzeitige Behandlung mit Chinidin und Digoxin zu einem Anstieg der Digoxin-Blutspiegel. Im Gegensatz dazu sinken die Blutspiegel von Digoxin trotz unveränderter Dosierung des Herzglykosids teilweise bis unter die Nachweisgrenze ab, wenn der Patient gleichzeitig mit Rifampicin behandelt wird und steigen wiederum in toxische Bereiche, wenn die Therapie unterbrochen wird (Gault 1984). Der lange Zeit unbekannte Mechanismus dieser Interaktion konnte mit der Beschreibung des Transportproteins p-Glykoprotein MDR1 (Multidrug Resistance Protein 1) aufgeklärt werden. P-Glykoprotein (p-GP) ist ein Transportprotein, das zur Gruppe der so genannten ABC-Transporter (ATP-binding-cassette) gehört, es entspricht dem ABCB1, dem zur Zeit am besten untersuchten ABC Transporter überhaupt. Er hat ein extrem breites Substratspektrum und unter den Transportsubstraten finden sich zahlreiche Arzneistoffe (Tab. 2). Eine Induktion von ABCB1 z. B. durch Rifampicin oder Johanniskraut kann die orale Bioverfügbarkeit von ABCB1-Substraten vermindern und deren therapeutische Wirksamkeit herabsetzen. Dagegen führt eine ABCB1-Inhibition zu erhöhten Plasmakonzentrationen und einer Verlängerung bzw. Verstärkung der Wirkung der Transportsubstrate. Bei Arzneimitteln mit einer geringen therapeutischen Breite können so rasch toxische Spiegel erreicht werden. Beim Menschen kommt ABCB1 im Darm, in der Leber, in der Niere und im Gehirn vor. ABC Transporter werden vor allem in Geweben exprimiert, die wichtige pharmakologische Barriere-Funktionen besitzen. So sind Transportproteine wichtig für die Förderung des An- und Abflutens von Medikamenten in bzw. aus dem Gehirn heraus. Eine funktionelle Beeinträchtigung des P-Glykoprotein Transports kann zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von oral verabreichten Opioiden führen oder ihre Konzentration im Gehirn erhöhen. So wurde beispielsweise ein Polymorphismus im ABCB1 Gen gefunden, welcher mit klinisch relevanter verstärkter Fentanyl-Wirkung in Zusammenhang gebracht wird (Park 2007).

Wechselwirkungen beim Arzneimittelmetabolismus

Die meisten pharmakokinetischen Effekte laufen über das hepatische Cytochrom P450 Enzymsystem (CYP) ab.

Die P450-Enzyme tragen ihren Namen aufgrund der Eigenschaft, bei einer Bindung von Kohlenmonoxid an das Eisen ein charakteristisches Absorptionsmaximum bei 450 nm zu zeigen. In der Summe führt die Monooxygenaseaktivität über eine Vielzahl von Zwischenstufen zur Einführung eines Sauerstoffmoleküls in das Arzneimittel, was grundsätzlich die Wasserlöslichkeit erhöht. Diese hat in aller Regel eine verbesserte renale Ausscheidung zur Folge und häufig auch eine Abnahme der pharmakologischen Wirkung, so dass Metabolite in der Regel weniger wirksam als die Ausgangssubstanz sind. Es gibt allerdings Gegenbeispiele, bei denen der wirksame Bestandteil aus einem pharmakologisch unwirksamen Pro-Drug erst im Körper gebildet wird (z. B.: thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel, analgetische Wirkung von Codein durch Metabolismus zu Morphin). Beim Menschen sind bisher über 50 unterschiedliche funktionelle P450-Gene identifiziert worden, die in 18 Familien und 43 Subfamilien eingeteilt werden. Die CYP-Isoenzyme kommen u. a. in Darm, Gehirn und Niere vor. Die Leber ist jedoch mit 90 bis 95 Prozent des Gesamtanteils das Organ mit dem höchsten CYP-Gehalt.

Die Aktivität und Kapazität des Cytochrom P 450 Enzymsystems kann durch Arzneimittel sowohl erhöht (Enzyminduktion) als auch gehemmt (Enzyminhibition) werden.

CYP-Induktion erfolgt über die Aktivierung nukleärer Rezeptoren. Typische CYP3A4-Induktoren sind Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und nicht zuletzt Johanniskraut (Abb. 2). Johanniskraut wird seit nunmehr 200 Jahren als Antidepressivum verwendet. Es zählt heute zu den meistverkauften Phytopharmaka. Unter der Einnahme von Johanniskraut steigt beim Menschen die Expression von CYP3A4 und P-Glycoprotein im Darm, sowie von CYP3A4 in der Leber um etwa 40 bis 50 Prozent an. Die Induktion von CYP3A4 und P-Glycoprotein erklärt die in Fallberichten und klinischen Studien beobachtete verminderte Wirkung von Cyclosporin A, Tacrolimus, Amitriptylin, Midazolam und Digoxin, um nur einige zu nennen. Vor allem bei Substanzen mit enger therapeutischer Breite kann diese Induktion schwerwiegende Komplikationen nach sich ziehen. So wird in der Literatur über die Johanniskraut-induzierte Senkung des Cyclosporinspiegels mit Abstoßungsreaktion nach Organtransplantation berichtet.

Bei herztransplantierten Patienten, die unter immunsuppressiver Therapie mit Cyclosporin standen und gleichzeitig Johanniskrautextrakt-haltige Präparate einnahmen, zeigten sich beginnende Abstoßungsreaktionen, die mit einer Erniedrigung der therapeutischen Plasmakonzentrationen von Cyclosporin einhergingen. Nach Absetzen des Johanniskraut-haltigen Arzneimittels erreichten die Cyclosporinwerte wieder therapeutische Konzentrationen, Abstoßungsreaktionen wurden nicht mehr festgestellt.

Um die niedrigeren Plasmacyclosporinkonzentrationen bei gleichzeitiger Johanniskrauttherapie wieder in den therapeutischen Bereich zu bringen, wurde die Cyclosporindosierung erhöht. Nach Absetzen der Johanniskrauttherapie konnte Cyclosporin wieder in der Dosierung angewendet werden, die vor der Komedikation zum Erreichen therapeutischer Plasmaspiegel erforderlich war. (Ruschitzka et al. 2000).

Beer und Ostermann beschrieben in einer Kasuistik im Jahre 2001 ein ähnliches Szenario bei einer Patientin nach Nierentransplantation, die eine regelmäßige Cyclosporineinnahme notwendig machte. Nach Selbstmedikation mit einem standardisierten Johanniskrautextrakt wegen einer mittelschweren Depression, sank die Cyclosporinblutkonzentration deutlich ab. Die zusätzlich benötigte Dosis von Cyclosporin innerhalb des beobachteten Zeitraums von fünf Jahren verursachte Kosten von Euro 15.300,–. Erst nach Absetzen des Johanniskrautpräparates normalisierte sich der Cyclosporinvollblutspiegel.

Etwa 60 Prozent aller Arzneimittel werden zumindest zum Teil über CYP3A4 abgebaut, was den Schluss nahelegt, dass Johanniskraut mit sehr vielen Arzneimitteln interagiert. Phytopharmaka werden vom Patienten jedoch häufig nicht als Medikamente angesehen und bei Anamnesegesprächen, auch nicht als solche angegeben. Gerade im perioperativen Setting kann das zu Komplikationen führen. So ist entsprechend der ASA-Empfehlung die Einnahme pflanzlicher Heilmittel etwa zwei Wochen präoperativ auszuschleichen und abzusetzen.

Erwähnt sei an dieser Stelle, dass die Zulassungsbedingungen für Phytopharmaka deutlich weniger streng sind als bei herkömmlichen Arzneimitteln. Entsprechend liegen bei der Markteinführung oft keine, oder nur ungenügende Daten zum Interaktionspotential vor.

Aber auch die Wirksamkeit und Wirkdauer von Opioiden, wie Buprenorphin, Fentanyl, Methadon und Tramadol, können durch Enzyminduktoren vermindert werden. Mit Hydromorphon steht ein ausgezeichnetes Analgetikum für ältere, multimorbide Patienten zur Verfügung. Es zeichnet sich durch eine gute Kombinierbarkeit mit bestehenden Begleittherapien aus. Es wird über Glucuronidierung verstoffwechselt und ist CYP-unabhängig und es sind keine klinisch relevanten Metaboliten bekannt.

Bei der CYP-Inhibition ist die Kapazität des vorhandenen Enzyms vermindert und der Arzneimittelabbau pro Zeiteinheit verringert. Eine starke Hemmung von CYP3A4 bewirken Arzneimittel aus der Gruppe der Azole, die Kalziumantagonisten Verapamil und Diltiazem, die SSRI Fluvoxamin und (Nor)Fluoxetin und nicht zuletzt Grapefruitsaft.

Antidepressiva haben ein relativ hohes Wechselwirkungspotential. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fentanyl, Oxycodon, Pethidin oder Tramadol und Serotonin-Reuptake-Inhibitoren, bzw. verwandten Substanzen – wie Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin und Escitalopram, Trazodon, Venlafaxin, können Symptome eines „Serotonin-Syndroms“ auftreten (Tab. 4).

Bei Duloxetin, einem Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, ist zu beachten, dass es ein Substrat von CYP2D6 und CYP1A2 und ein mäßiger Inhibitor von CYP2D6 ist.

Milnacipram hemmt Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme etwa gleich stark und führt zu keiner Interaktion im CYP 450 System der Leber.

Einige Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (wie Paroxetin, Sertralin, Duloxetin) sind in der Lage, den Metabolismus von Tramadol durch CYP2D6 zu hemmen. Tramadol wird ja über CYP2D6 zu einem Metaboliten mit Wirkung auf die µ-Rezeptoren umgewandelt. Besonders betroffen sind Patienten mit verminderter CYP2D6-Aktivität. Ungefähr sieben Prozent aller Kaukasier sind sogenannte langsame Metabolisierer („poor metabolizer“) für CYP2D6. Diese Individuen exprimieren kein CYP2D6 Enzym. Bei ihnen ist die analgetische Wirkung von Tramal® dramatisch herabgesetzt.

Heute sind mehr als 70 verschiedene genetische Varianten für CYP2D6 bekannt, von denen wenigstens 15 für eine vollständige Defizienz verantwortlich sind. (aus: Pharmakologie und Toxikologie, Schattauer Verlag 2007, Seite 49)

Die gleichzeitige Einnahme von Tramadol und Ondansetron sollte tunlichst vermieden werden. Ondansetron blockiert spinale 5-HT-3-Rezeptoren und vermindert so die analgetische Potenz von Tramadol. Eine konsekutive Steigerung der Tramadol-Dosis führt wiederum zu verstärktem Erbrechen (De Witte 2001)

Gleichzeitige Einnahme von Inhibitoren der Cytochrom-P450-Oxidasen können unerwünschte Wirkungen von Opioiden verstärken. Zu diesen unerwünschten Wirkungen zählt man: Atemdepression, Bradykardie und Blutdruckabfall, Miosis, Sedierung, Übelkeit und Obstipation. Dies betrifft vor allem die Opioide, die einem oxidativen Metabolismus durch CYP3A4 unterliegen, wie Buprenorphin, Fentanyl und Methadon. Nach bereits einem Glas Grapefruitsaft wird die Bioverfügbarkeit zahlreicher Medikamente für die nächsten 24 Stunden dramatisch erhöht, was eine Folge der irreversiblen Hemmung des intestinalen CYP3A4 und auch des ABCB1 Transporters ist. Bei oraler Gabe von Midazolam in Kombination mit Grapefruitsaft kommt es zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit und der Blutplasmaspiegel steigt um das Doppelte, was ein erhöhtes Risiko für starke Sedierung darstellt. Die Kombination von Midazolam oral und Grapefruitsaft ist kontraindiziert (Goho 2001).

Ein Liter frisch gepresster „pink grapefruit juice“ führte bei gesunden Probanden zu einer Verlängerung der QTc-Zeit von immerhin 12,5 ± 4,2ms (Zitron 2005). Folglich soll die Kombination mit anderen, die QTc-Zeit verlängernden Medikamenten, wie Amiodaron, Chinolone, Makrolide, SSRI oder Neuroleptika, vermieden werden.

Der Metabolismus von Buprenorphin und Norbuprenorphin kann durch Inhibitoren von CYP 3A4 beeinflusst werden. Ob dies mit Grapefruitsaft klinisch relevant ist, ist nicht bekannt. Der Patient sollte in dieser Kombination auf klinische Anzeichen einer Opioidüberdosierung hin überwacht werden.

Conclusio

Die Kenntnis der Pharmakokinetik der einzelnen Medikamente, insbesondere die Rolle des hepatischen Cytochrom P450-Systems, ist wichtig, um relevante Interaktionen vorhersehen und Komplikationen wie Nebenwirkungen und Intoxikationen vermeiden zu können.

Auch an Interaktionen durch Phytopharmaka, Nahrungs- und Genussmittel sollte gedacht werden. Leider werden diese in nur wenigen Datenbanken erfasst und vom Patienten naturgemäß auch nicht als mögliche Interaktionsverursacher in Betracht gezogen. Zur Risikoabschätzung einer möglichen klinisch relevanten Wechselwirkung stehen Interaktionsprogramme wie z. B. www.mediq.ch zur Verfügung. Ebenso müssen im individuellen Patientenfall die Leitlinien (wie das WHO-Stufenschema u. a.) kritisch hinterfragt werden, um Polypharmazie zu vermeiden.

Der behandelnde Arzt muss die Medikation immer wieder aufs Neue evaluieren und danach trachten, Arzneimittel mit einem großen Interaktionspotential durch weniger gefährliche zu ersetzen und nicht unbedingt nötige Medikamente abzusetzen.

Denn wie sagte schon Graciàn y Morales im 17. Jahrhundert: „Der Arzt brauchte gleich viel Wissenschaft zum Nichtverschreiben wie zum Verschreiben, und oft besteht die Kunst gerade in der Nichtanwendung der Mittel.“ Ziel unserer Therapie muss die Verbesserung der Lebensqualität des Patienten sein!

Literatur bei der Verfasserin

1 OÄ Dr. Gabriele Graggober Abteilung für Anästhesiologie und Intensivmedizin Landesklinikum St. Pölten

Tabelle 1 Risikofaktoren für unerwünschte
Medikamenteninteraktionen
  • Polypharmazie
  • Alter
  • Organdysfunktionen
  • Adipositas (CYP3A4 und CYP2E1)
  • Genetischer Polymorphismus
  • Phänotypus „Langsam-Acetylierer“
  • Hypothermie
  • Dehydratation
Tabelle 2 Beispiele für Substrate, Inhibitoren und Induktoren von ABCB 1
ABCB1- Substrate ABCB1-Inhibitoren ABCB1-Induktoren
Amiodaron Amiodaron Carbamazepin
Cyclosporin Chinidin Johanniskraut
Digoxin Cyclosporin Rifampicin
Diltiazem Erythromycin  
Tacrolimus Ketokonazol  
Verapamil Verapamil  
Tabelle 3 Cytochrom P450 Arzneimittelinteraktionstabelle (ein Auszug)
Tabelle 3a Substrate
1A22C92C192D63A4
Amitriptylin NSAR PPI’s Beta – Makrolide
Koffein     Blocker:  
Haloperidol AT II Blocker Amitriptylin Metoprolol Benzodiazepine:
Ondansetron   Citalopram Propafenon Diazepam
Paracetamol Orale Clomipramin Timolol Midazolam
Verapamil Antidiabetika Sertralin Propanolol  
         
    Propanolol Antidepressiva: Ca-Blocker
      Amitriptylin  
      Clomipramin Atorvastatin
      Imipramin  
      Paroxetin Cyclosporin
      Duloxetin  
      Venlafaxin Fentanyl
        Buprenorphin
      Oxycodon Codein
      Tramadol  
      Codein Paracetamol
         
      Ondansetron Cisaprid
         
        Hydrocortison
         
        Koffein
        Kokain
Tabelle 3b Inhibitoren
1A22C92C192D63A4,5,7
Ciprofloxacin Fluconazol PPI’s Paroxetin Fluconazol
  Voriconazol   Fluoxetin Voriconazol
Cimetidin   Cimetidin Duloxetin  
  Amiodaron   Sertralin Erythromycin
Amiodaron   Ketoconazol   Norfloxazin
  Sertralin   Cimetidin  
Grapefruitsaft   Topiramat   Grapefruitsaft
  Valproinsäure   Kokain  
      Methadon Verapamil
  Co-Trimoxazol      
      Metoclopramid Fluoxetin
         
        Cimetidin
Tabelle 3c Induktoren
1A22C92C192D63A4,5,7
Broccoli Johanniskraut Carbamazepin Dexamethason Carbamazepin
         
Omeprazol Rifampicin Prednisolon Gravidität Johanniskraut
         
Rauchen       Barbiturate
         
        Glukokortikoide
         
        Rifampicin
Tabelle 4 Serotoninsyndrom
Inzidenz ? grobe Schätzungen: 1/1.000
Klinik Sinustachykardie, Krämpfe, Fieber, Hyperreflexie, klonische Krämpfe, Übelkeit, Durchfall, Tremor, Ataxie, Halluzinationen, „agitiertes Delir“
Komplikationen Rhabdomyolyse, disseminierte intravasale Gerinnung, ARDS, kardiovaskuläre Insuffizienz
Therapie Absetzen der verursachenden Medikamente + Symptomatische Therapie: Flüssigkeitssubstitution, Elektrolytkontrolle, antipyretische Maßnahmen, Olanzapin (atypisches Neuroleptikum) und Benzodiazepine
Dauer 12–24 Stunden

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