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Abb. 1: Erklärungsansatz für hohe Zahlen perioperativer lebensbedrohlicher kardialer Komplikationen (Abb. modifiziert nach: Arch Int Med Sept. 13, 2004)

Abb. 2: Metaanalyse von sieben multizentrischen randomisierten Studien (Quelle: ESC-Guidelines: Eur Heart J 2009, 30: 2769–2812)

Abb. 3: Ein Wirkmechanismus von Levosimendan: Levosimendan bindet an Troponin C

Abb. 4: Nachweis des Antistunningeffekts von Levosimendan beim Menschen

Abb. 5: Konsens der österreichischen Expertengruppe 2007

 
Anästhesie 3. September 2010

Postoperatives Outcome kardialer Risikopatienten verbessern

Levosimendan im Gesamtkonzept der OP-Vorbereitung

Die Zahl der Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen, stieg in den vergangenen 15 Jahren kontinuierlich an. Gerade in der Altersklasse der über 75-jährigen wurde in den USA in einem Zeitraum von zehn Jahren ein Zuwachs von 24,1 Prozent gesehen (1). Leider gibt es für europäische Verhältnisse keine einheitliche, systematisierte Datenerhebung – weder in Bezug auf jährliche Anzahl und Art von Operationen als auch hinsichtlich des Outcome von Patienten.

Auf nationaler Ebene werden in bestimmten Ländern diesbezüglich Informationen eingeholt, aber die Definition, Zahl und Qualität der Daten zeigt große Unterschiede. Überträgt man die national erhobenen Zahlen auf europäische Verhältnisse mit einer Bevölkerung von 490 Millionen, erhält man eine geschätzte Zahl von sieben Millionen operativer Eingriffe bei Patienten, die ein erhöhtes kardiales Risiko aufweisen.

An der perioperativen Komplikationsrate gerade in kardiovaskulärer Hinsicht, hat sich aber in den vergangenen drei Jahrzehnten wenig geändert. Goldman zeigte 1977 (2), dass 5,8 Prozent von knapp 1.000 Patienten, älter als 40 Jahre, nach einer Operation einen kardialen Tod oder Myokardinfarkt erleiden. Aktuelle Daten über postoperatives Patienten-Outcome liefert die POISE-Studie (Perioperative Ischaemic Evaluation) (3), die von 2002 bis 2007 durchgeführt wurde und 8.351 Patienten einschloss. 1,6 Prozent erlitten einen kardiovaskulären Tod und bei weiteren 4,4 Prozent wurde ein nicht fataler Myokardinfarkt beobachtet. Fasst man die Studienlage über diese Thematik zusammen, sind nichtkardio-chirurgische Eingriffe mit einer Inzidenz eines kardialen Todes zwischen 0,5 und 1,5 Prozent und größeren kardialen Komplikationen von 2,00 bis 3,5 Prozent assoziiert. Überträgt man diese Zahlen auf die Bevölkerung der EU, ist jährlich mit lebensbedrohlichen kardialen Komplikationen perioperativ bei 150.000 bis 250.000 Patienten zu rechnen.

Für diese Entwicklung gibt es unterschiedliche Erklärungsansätze (Abb. 1): Positive Aspekte bedingen Fortschritte in der Chirurgie und Anästhesie, das Einführen kardiovaskulärer Risikomodelle und perioperative Betablockade.

Dem gegenüber steht eine zunehmende Alterung der Bevölkerung. Die Zahl an Patienten, die einen Herzinfarkt oder einen plötzlichen Herztod überleben, steigt ebenso wie das Auftreten einer Herzinsuffizienz.

Eine deutliche Verbesserung des postoperativen Outcomes sah man durch die Einführung validierter Risikomodelle mit prognostischer Voraussagekraft. Lee (4) überarbeitete das 1977 von Goldman entwickelte multivariable Modell. Heutzutage zählt dieser „revidierte Cardiac Risk Index“ zum bestvalidierten Vorhersagemodell und wird von amerikanischen, kardiologischen Fachgesellschaften favorisiert.

Der „Cardiac Risk Index“ setzt sich aus sechs unabhängigen Prädiktoren zusammen: wie Art der Operation – unterschieden wird zwischen niedrigen, intermediären und Hochrisikoeingriffen (Tab. 1) –, Nachweis einer KHK, durchgemachte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Erkrankung oder Vorliegen eines insulinpflichtigen Diabetes mellitus oder eines Serumkreatinins größer als 2 mg/dl. Bei Vorhandensein von drei dieser Faktoren, muss bereits bei 5,4 Prozent mit einem nicht fatalen Myokardinfarkt und/oder kardialem Tod gerechnet werden (Tab. 2)

Nichtinvasive Testmethoden im präoperativen Vorfeld wie EKG und Echokardiographie sind jenen Patienten vorbehalten, die sich einem mittleren bis Hochrisikoeingriff unterziehen und/oder Risikofaktoren aufweisen.

Hingegen ist die Koronarangiographie, ein etabliertes, invasiv-diagnostisches Vorgehen zur Risikoeinschätzung bei nicht kardialer Chirurgie, selten indiziert.

Pharmakologische Strategien zur Risikoreduktion

Das Auftreten eines Myokardinfarktes während des intra- oder frühen postoperativen Zeitraumes wird häufig durch längere, wiederkehrende Episoden von myokardialer Ischämie ausgelöst. Der Stress durch die Operation an sich und die Anästhesie kann Ischämien durch ein Ungleichgewicht von myokardialem Sauerstoffbedarf und -angebot triggern. Eine „Katecholaminwelle“ begleitet die perioperative Phase und führt zur gesteigerten Herzfrequenz, myokardialen Kontraktilität und daraus resultierender Steigerung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs.

Die Hauptrationale für den perioperativen Betablockereinsatz liegt in der Verminderung dieses Sauerstoffverbrauchs durch Reduktion der Herzfrequenz und damit in einer Zunahme der diastolischen Füllungszeit. Zusätzliche kardioprotektive Faktoren sind Redistribution des koronaren Blutflusses in das Subendokardium, Stabilisierung von Plaques und Rhythmusstörungen. In einer Metaanalyse (Abb. 2), publiziert im EHJ 2009, von sieben multizentrischen, randomisierten Studien zeigte sich allerdings eine leichte Mortalitätszunahme unter Betablockergabe, bei gleichzeitiger Abnahme des Auftretens eines Herzinfarktes. Diese Metaanalyse hat einigen Erklärungsbedarf: Die vorher zitierte POISE-STUDIE, die den perioperativen Einsatz von Betablockern untersuchte, fällt hierbei mit über 8.000 Patienten am stärksten ins Gewicht. Auffallend ist die erhöhte Mortalitätsrate in der Gruppe mit Betablockern (3,1 vs. 1,9 % in Nicht-POISE-Studien) assoziiert mit perioperativer Hypotension, Bradykardie und Schlaganfall. Ursache hierfür ist das zu hohe und kurzfristige Ansetzen des Betablockers Metoprololsuccinat vor dem elektiven OP-Termin (2–4 Stunden präoperative Gabe von 100mg Metoprolol). Das führte auch zu Empfehlungen in den Guidelines der europäischen Gesellschaft für Kardiologie (5), Betablocker mindestens sieben Tage (besser 28 Tage) vor dem OP-Termin zu beginnen und eine Zielfrequenz von 60 bis 70 Schlägen pro Minute und einen systolischen Blutdruckwert über 100 mmHg anzustreben (Tab. 3).

Auch für den perioperativen Einsatz von Statinen gibt es Empfehlungen. In der DECREASE-III-Studie (6), einer doppelblinden, Placebo kontrollierten Studie, zeigte sich, dass Patienten mit Fluvastatin behandelt, perioperativ besser abschnitten, sodass auch hier eine I-b Empfehlung ausgegeben wird, Statine bei Hochrisikopatienten optimal 30 Tage vor geplanter OP beginnend, zu verabreichen (Tab. 4).

Neben dem Auftreten eines Myokardinfarktes ist auch das Risiko eines Herzversagens im perioperativen Bereich deutlich erhöht. Hernandez (7) zeigte in seiner Studie aus dem Jahre 2004 (JACC), dass über 65-jährige Patienten mit Herzinsuffizienz ein schlechteres postoperatives Outcome aufwiesen, als gleichaltrige, herzgesunde Patienten oder auch Patienten mit koronarer Herzerkrankung aber erhaltener Linksventrikelfunktion. Die 30-Tage-Mortalität betrug in der Herzinsuffizienzgruppe 15,4 Prozent, in der KHK-Gruppe 6,6 Prozent und in der Kontrollgruppe 6,1 Prozent.

Zusammenfassend lässt sich also sagen, dass Patienten mit einer systolischen als auch diastolischen Dysfunktion ein deutlich erhöhtes Operationsrisiko aufweisen. Zusätzlich sieht man in der westlichen Industriewelt eine deutliche Zunahme der Prävalenz von chronischer Herzinsuffizienz. In über 75-jährigen Patienten liegt die Prävalenz bereits bei acht Prozent. Rezente ESC-Guidelines empfehlen den Einsatz von ACE-Hemmern (oder Angiotensinrezeptroblocker – ARB – für Patienten mit ACE-Hemmerintoleranz) und Betablocker als Primärtherapie für chronische Herzinsuffizienz, um Mortalität und Morbidität zu senken. Bei fehlender Kontraindikation und guter Toleranz sollten diese Medikamente für alle Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz und einer LVEF ≤ 40 Prozent in optimaler Dosis gegeben werden.

Die Diagnose eines postoperativen Herzversagens ist mitunter schwer zu stellen, da es sich oft atypisch präsentiert und unterschiedlicher Ätiologie zuzuordnen ist. Die Abklärung sollte eine physikalische Untersuchung, EKG, serielle Biomarkermessungen und eine Echokardiographie inkludieren. Besondere Aufmerksamkeit gilt dem Volumenstatus des Patienten, zumal Hochvolumeninfusionstherapie oft im intra- und postoperativen Setting notwendig ist. Flüssigkeitsüberladung kann zu Dekompensation einer chronischen Herzinsuffizienz oder Entwicklung einer de-novo akuten Herzinsuffizienz führen.

In den ESC-Guidelines wird allerdings über keine weiteren pharmakologischen Maßnahmen berichtet. Levosimendan wird mit dem perioperativen Management nicht in Zusammenhang gebracht, obwohl es vom theoretischen Ansatz her als eine interessante Alternative zu werten ist.

Ischämiezeit des Herzens verkürzen

Levosimendan, ein Kalziumsensitizer, wurde erstmals 2000 in Schweden als Simdax® zugelassen. Weitere Länder folgten, interessanterweise aber weder die Bundesrepublik Deutschland noch die USA. Levosimendan bindet an das kardiale Troponin C (Abb. 3) in der Herzmuskelzelle und erhöht deren Sensitivität gegenüber in der Systole ansteigenden Kalziumspiegeln. Die Kontraktionskraft des Herzmuskels wird erhöht (positiv inotrope Wirkung). Der transmembrane Kalziumionenstrom wird aber nicht über pharmakologisch relevante Konzentrationen hinaus erhöht. Dadurch wird die Entspannung des Herzmuskels nicht beeinträchtigt und das Auftreten von Arrhythmien unterbunden. Weiters findet sich unter Levosimendangabe – im Unterschied zu Vasopressoren oder positiven Inotropika – keine Zunahme des Sauerstoffbedarfs der Myokardzellen. Aber Levosimendan besitzt noch einen zweiten Wirkungsmechanismus. Es öffnet Adenosintriphosphatsensitive Kaliumkanäle in zahlreichen Organen, vor allem aber in der glatten Gefäßmuskulatur (Tab 5).

Dadurch wird der Gefäßwiderstand in den Koronararterien und in den systemischen Gefäßen herabgesetzt. Die vasodilatorische Wirkung führt zu einer Vor-und Nachlastsenkung des Herzens. Weitere Effekte sind die Präkonditionierung des Myokards (kurze Phasen von Ischämie und Reperfusionen erhöhen die Widerstandsfähigkeit des Myokards gegenüber einer nachfolgenden, längeren Ischämie) und ein Anti-Stunning-Phänomen. Unter „Stunning“ versteht man akinetisches, aber wieder perfundiertes Myokard z. B. im Rahmen eines Myokardinfarktes und Wiedereröffnung des Infarktgefäßes durch eine Angioplastie, das sich nach einer bestimmten Zeit wieder komplett erholt. Levosimendan verkürzt diesen Zeitraum und reduziert die Ausprägung des Stunningeffektes.

Nach Tierexperimenten konnte Steffen Sonntag (8) von der „Freien Universität Berlin“ diesen Antistunningeffekt auch beim Menschen nachweisen. 2004 wurden 24 Patienten mit akutem Koronarsyndrom einer primären Angioplastie unterzogen. Diejenigen Patienten mit Levosimendan im Vorfeld wiesen geringere hypokinetische Segmente des Myokards auf, die EF war höher, der linksventrikuläre enddiastolische Volumenindex niedriger (Abb. 4).

Es liegen Ergebnisse mit durchwegs positiven Resultaten von mehreren kleineren Studien vor, wo Levosimendan elektiv bei herzchirurgischen Patienten verabreicht wurde (Tritapepe, Brezina). So machte man sich in der römischen Studie von Tritapepe (9) den Antistunningeffekt zu Nutze. Fakt ist, dass es nach Herzoperationen zu einer meist temporären Verschlechterung der kardialen Pumpfunktion kommt. Wesentlicher Trigger ist hier wieder ein „Stunning“, das durch eine mehr oder weniger ausgeprägte intraoperative myokardiale Ischämie verursacht wird. Aber auch das Auftreten einer postoperativen, systemischen Entzündungsreaktion trägt dazu bei.

Ziel dieser Studie war nun nachzuweisen, ob Levosimendan durch seine antiischämischen Effekte – Öffnung von sarkolemmalen und mitochondrialen ATP-sensitiven Kaliumkanälen bei herzchirurgischen Operationen – zu einem kürzeren Aufenthalt auf der Intensivstation führt. 106 Patienten mit elektiver aortokoronarer Bypassoperation wurden in diese doppelblinde Studie randomisiert. Die Hälfte der Patienten erhielt Levosimendan 24 µg/kg als Bolus über zehn Minuten vor Bypassbeginn, die Kontrollgruppe Placebo. Die postoperativen Ergebnisse bestätigten die Vorgabe mit einem kürzeren ICU-Aufenthalt, geringerem Verbrauch an anderen Inotropika und kürzerer Beatmungsdauer. Die hämodynamischen Endpunkte zeigten in der Levosimendangruppe innerhalb der ersten 24 Stunden einen anhaltend höheren Cardiac Power Index, einhergehend mit einem niedrigeren pulmonalkapillären Verschlussdruck und höherem Herzminutenvolumen. Die Troponinauslenkung in der Verumgruppe war ebenfalls geringer. In der kleinen, retrospektiven Observationsstudie von Brezina (10), die bei herzchirurgischen Patienten mit schwerer Linksventrikelfunktion durchgeführt wurde, zeigte sich in der mit Levosimendan behandelten Patientengruppe im Unterschied zu einer historischen Kontrollgruppe mit Dobutamin und Milrinon, einem Phosphodiesteraseinhibitor, eine deutliche Abnahme der 30-Tagemortalität (0 % versus 41,7 %).

Auch für nicht kardiochirurgische Eingriffe zeigte Levosimendan eine Verbesserung des Outcomes bei Patienten mit einer eingeschränkten linksventrikulären Pumpfunktion. In mehreren, kleinen Studien konnte dieser nachhaltige Effekt bewiesen werden. So auch in der Studie von Ponschab vom UKH Linz (11). Zehn betagte Patienten mit bekannter eingeschränkter Linksventrikelfunktion (EF < 35 %) vor einer dringlichen Hüftoperation erhielten mindestens zwei Stunden vor dem Eingriff Levosimendan als Infusion mit 0,1 µg/kg/min über 24 Stunden. Die hämodynamischen Parameter wurden in den folgenden 48 Stunden kurzfristig gemessen und zeigten eine Verbesserung des Cardiac Index durch Zunahme des Stroke Volume Index, als auch Abnahme des periphersystemischen Widerstandes und des natriuretischen Peptids.

Letztendlich wurde 2007 von einer österreichischen Expertengruppe (Abb. 5) ein Konsensuspapier für den präoperativen Einsatz von Levosimendan bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz erarbeitet. Es wird hier unterschieden, ob Patienten einer elektiven oder akuten Operation unterzogen werden und ob sie Symptome aufweisen oder nicht. Ein geplantes österreichisches Register für perioperative Levosimendangabe kam allerdings nicht zur Ausführung.

Fazit

Levosimendan kann im perioperativen Setting bei kardialen Risikopatienten zum Vorteil gelangen. Nichtsdestoweniger fehlen nach wie vor Ergebnisse großer Studien, die diesen vermeintlichen Sachverhalt untermauern.

 

Korrespondenz: Dr. Ingrid Pretsch 1.Oberärztin und Leiterin der Internistischen Intensivstation Universitätsklinik für Innere Medizin, Kardiologie und internistische Intensivmedizin der Paracelsus Medizinischen Privatuniversität Salzburg Müllner Hauptstraße 48 A-5020 Salzburg Tel.: +43(0)662 4482-3401 Fax: +43(0)662 4482-4111 E-Mail:

1 National Centre for Health Statistics (2007) 2. Goldman , New England Journal of Medicine 1977, 297:845-50

3 POISE-Trial (2008) Lancet, May 31

4 Lee Th, Circulation (1999) sept.7;100(10) 1043–49

5 ESC-Guidelines: European Heart Journal (2009) 30,2769-2812

6 Schouten O et al. (2008) DECREASE-III, Eur.Heart Journal, 29

7 Hernandez AF (2004) J Am Coll Cardiol, Oct.6; 44(7): 1446–53

8 Sonntag J (2004) J Am Coll Cardiol; June 16; 43 (12): 2177–82

9 Tritapepe L(2009) Br J Anaesth, Feb ; 102 (2) : 198–204

10 Brezina A (2009) Exp Clin Cardiol, Vol.14, Nr.2

11 Ponschab M(2008) Eur. J Anaesthesiol, Aug. 25 (8); 627–33

Tabelle 1 Risikoeinschätzung a nach Operation (modifziert nach Boersma et al.) (6)
Niedriges Risiko < 1 %Mittleres Risiko 1 – 5 %Hohes Risiko > 5 %
  • Brust
  • Zahn
  • Endokrin
  • Augen
  • Gynäkologisch
  • Rekonstrukiv
  • Orthopädisch – kleiner Eingriff (Knie-OP)
  • Urologisch – kleiner Eingriff
  • Abdominal
  • Karotis-OP
  • Peripher arterielle Angioplastie
  • Endovaskuläre Aneurysma-OP
  • Kopf- und Hals-Chirurgie
  • Neurologisch/Orthopädisch – großer Eingriff (Hüft und Wirbelsäulen-OP)
  • Lungen-, Nieren/ Lebertransplantation
  • Urologisch – großer Eingriff
  • Aorten und große Gefäßchirurgie
  • Peripher-vaskuläre Chirurgie
a Risiko für Myokardinfarkt und kardialen Tod innerhalb von 30 Tagen post OP
Tabelle 2 Revised Goldman Cardiac Risk Index (RCRI)
6 unabhängige Prädiktoren
  • Hochrisiko-OP (intraperitoneal, intrathorakal, suprainguinal, vaskulär)
  • Nachweis einer KHK (duchgemachter MI, AP-Beschwerden, Nitrattherapie, patholog. EKG)
  • Durchgemachte Herzinsuffizienz
  • Duchgemachte zerbrovaskuläre Erkrankung
  • Insulinpflichtiger Diabetes mellitus
  • Präoperatives Serumkreatinin > 2,0 mg/dl
≥ 3 risk factor; ≥ 5,4 % nicht fataler MI und kardialer Tod Lee, Circulation 1999
Tabelle 3 Empfehlungen für β-Blocker a
EmpfehlungenKlasse bNiveau c
β-Blocker sind empfohlen für Patienten, die eine bekannte KHK oder myokardiale Ischämie haben, entsprechend dem präoperativen Belastungstest a I B
β-Blocker sind empfohlen für Patienten, die für eine Hochrisikooperation vorgesehen sind a I B
Fortsetzung der β-Blocker-Gabe ist empfohlen für Patienten, die zuvor wegen KHK, Arrhythmien oder Bluthochdruck mit β-Blockern behandelt wurden I C
β-Blocker sollten in Betracht gezogen werden für Patienten, die für eine Operation mit mittlerem Risiko vorgesehen sind a IIa B
Fortsetzung der Therapie für Patienten, die zuvor mit β-Blockern wegen chronischer Herzinsuffizienz mit systolischer Dysfunktion behandelt wurden, sollte in Betracht gezogen werden IIa C
β-Blocker können in Betracht gezogen werden für Patienten, die für eine Operation mit niedrigem Risiko vorgesehen sind, bei welchen Risikofaktoren bestehen IIb B
Perioperativ hoch-dosierte β-Blocker ohne Titrierung sind nicht empfohlen III A
β-Blocker sind nicht empfohlen für Patienten, die für eine Operation mit niedrigem Risiko vorgesehen sind, bei welchen keine Risikofaktoren bestehen II B
a Eine Behandlung sollte im optimalen Fall begonnen werden zwischen 30 Tage und mindestens einer Woche vor der Operation. Zielwerte: Puls: 60-70 Schläge/min, systolischer Blutdruck > 100 mmHg
b Klasse der Empfehlung
c Niveau der Evidenz
ESC Guidelines: Eur Heart J 2009,30:2769–2812
Tabelle 4 Empfehlungen für Statine
EmpfehlungenKlasse aNiveau b
Es wird empfohlen, dass Statine bei Patienten mit Hochrisikooperationen begonnen werden, optimalerweise zwischen 30 Tagen und mindestens eine Woche vor der Operation I B
Es wird empfohlen, dass die Verabreichung von Statinen perioperativ fortgesetzt wird I C
a Klasse der Empfehlung
b Niveau der Evidenz
ESC-Guidelines: Eur Heart J 2009,30:2769–2812
Tabelle 5 Dualer Wirkmechanismus von Levosimendan
  • Kontraktilitätssteigerung (positive Inotropie)
  • Öffnung ATP-sensitiver Kaliumkanäle:
  • Vor- und Nachlastsenkung
  • Anti-ischämische Effekte (Kersten et al. Anaesth Analg 2000; 90:5–11); Kaheinen et al. J Cardiovasc Pharmacol 2001, 37:367–374)
  • Anstieg des koronaren Blutflusses (Lilleberg et al. Eur Heart J 1998; 19:660–668)
  • Ischämische Präkonditionierung (Murray et al. Circulation 74; 1124, 1986)
  • Anti-Stunningeffekt (Jamali et al. Anaesth Analg 85:23, 1997)

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