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Photos (2): Autorin
Abb. 1a, b: Quantitatives neuromuskuläres Monitoring mittels Datex NMT-Modul® (links) oder TOF Watch® (rechts).

Abb. 2: Einfluss von neuromuskulärem Monitoring und Reversierung auf die Häufigkeit von Restblockaden.

Abb. 3: Modell der Einschlussverbindung eines Sugammadex- mit einem Rocuroniummolekül. (weiß= Rocuronium, grün= Sugammadex)

Abb. 4: Originalregistrierung einer Blitzreversierung nach Crash-Intubation. (rote Punkte: TOF Werte, blaue Striche: Einzelreize, 2 Pfeile bei Gabe von Sugammadex (3 min nach doppeltet Intubationsdosis von Rocuronium) und erreichen des TOF Werts von 0.9 ca. 2 min später.

 
Anästhesie 21. April 2010

Restrelaxation ist gefährlich

Vermeidung des Risikos mit Hilfe des neuromuskulären Monitorings und Sugammadex

1 A. Univ. Prof. Dr. med. Karin S. Khünl-Brady, DEAA, Medizinische Universität Innsbruck

Postoperative Restkurarisierung (PORC), d. h. inkomplette Erholung der Muskelkraft am Ende einer Operation mit Muskelrelaxation, erhöht die Häufigkeit von respiratorischen Komplikationen und die postoperative Mortalität bei chirurgischen Patienten. Bereits geringgradige Nachwirkungen einer neuromuskulären Blockade beeinträchtigen die Schluckfunktion und reduzieren den oberen ösophagealen Sphinktertonus. Die betreffenden Muskeln reagieren besonders empfindlich auf nicht depolarisierende Muskelrelaxantien und brauchen viel weniger Relaxans, um paralysiert zu werden als z. B. das Zwerchfell, das relativ resistent gegenüber diesen Substanzen ist.

Untersuchungen in den vergangenen Jahren konnten nachweisen, dass auch die Acetylcholinrezeptoren des Glomus caroticus von Muskelrelaxantien blockiert werden. Das führt zu einem verzögerten Ansprechen der Atmung auf Hypoxie durch das Ausbleiben der bei Hypoxie normalerweise auftretenden Erhöhung von Atemzugvolumen und Atemfrequenz. Unvollständige Erholung nach neuromuskulärer Blockade wird auch bei Verwendung von modernen, mittellang wirksamen Muskelrelaxantien in bis zu 42 Prozent der chirurgischen Patienten nach Allgemeinnarkose beobachtet. Die interindividuell oft sehr unterschiedliche Wirkdauer von Muskelrelaxantien kann weit von den zur Orientierung gedachten Herstellerangaben abweichen. Inkomplette Erholung nach der Gabe von mittellang wirksamen Muskelrelaxantien wurde ebenso beobachtet nachdem eine Antagonisierung mit Neostigmin durchgeführt wurde. Nachweislich treten bei unzureichender Erholung der Muskelkraft (Train-of-Four (TOF) Werte unter 0,9) vermehrt Atemwegsobstruktionen und Hypoxie auf der Aufwachstation auf. Ebenso wurde über eine erhöhte Inzidenz von postoperativer Pneumonie und radiologisch verifizierbaren Atelektasen berichtet. Selbst bei wachen, gesunden Probanden treten bei geringer Muskelblockade signifikant häufiger (Mikro-) Aspirationen auf, da pharyngeale Schutzreflexe ausfallen.

Nur quantitatives Monitoring der neuromuskulären Funktion kann Komplikationen verhindern

Die Überprüfung klinischer Symptome auf PORC, wie z. B. die Unfähigkeit die Augenlider zu öffnen, eine verkürzte Kopfanhebezeit, die eingeschränkte Kraft des Hustenstoßes oder des Händedruckes sind nur sehr unzuverlässige Parameter und ersetzen nicht die objektive Messung der Restblockade durch ein Relaxometer. Einzig und alleine der quantitative Nachweis eines TOF Wertes von mindestens 0,9 bedeutet adäquate Erholung der neuromuskulären Funktion. Auch wenn Anästhesie-Arbeitsplätze mit einem für die Überwachung der Relaxierung geeigneten Gerät ausgerüstet sind, wird die Relaxometrie immer noch zurückhaltend in der täglichen Routine verwendet. Im Rahmen internationaler Konferenzen in Kopenhagen und Stockholm wurde auf die Wichtigkeit des routinemäßigen Monitorings der Relaxantienwirkung hingewiesen.

Die subjektive Beurteilung des TOF ermöglicht lediglich eine Aussage darüber, ob die TOF-Ratio etwa 0,4 beträgt, mit der Double-Burst-Stimulation (DBS) ist die Beurteilung nur marginal besser.

Der bis vor wenigen Jahren gültige Mindestwert von TOF 0,7 ist aus oben genannten Gründen schon länger obsolet und wurde durch den empfohlenen TOF Endpunkt von mindestens 0,9 ersetzt. Die subjektive Beurteilung und die visuell/taktile Abschätzung der Muskelkraft zum Ausschluss einer möglichen Restrelaxierung kann selbst durch erfahrene Kliniker nicht mit der objektiven Messung eines TOF Wertes verglichen werden. Klinische und auch semi-qualitative Messmethoden (wie z. B. ein einfacher Nervenstimulator) sind nicht geeignet die Qualität eines Blockes oder die ausreichende Erholung zu beurteilen.

Für die quantitative Messung des TOF Wertes stehen Accelomyographie (TOF Watch® und TOF Guard®), Kinemyographie (Datex NMT- Mechanosensor®) sowie Mechanomyographie und Elektromyographie zur Verfügung. Vor allem die ersten beiden Geräte sind für die klinische Praxis leicht einsetzbar und einfach in der Anwendung, zum Teil sind sie bereits integrierter Bestandteil der Narkoseüberwachungssysteme im Operationssaal (Abb. 1).

Blockadedauer der mittellang wirksamen Relaxantien wird unterschätzt

Bei der Verwendung von mittellang wirksamen Muskelrelaxantien wie Rocuronium oder Atracurium/Cisatracurium ist selbst nach Eingriffen mit einer Dauer von 90 bis 120 Minuten in einem hohen Prozentsatz mit unvollständiger neuromuskulärer Erholung zu rechnen, vor allem bei der gleichzeitigen Verwendung von Inhalationsanästhetika. In Ausnahmefällen ist auch 120 Minuten nach einer einzigen Intubationsdosis noch keine Erholung auf TOF 0,9 eingetreten! Durch Anwendung des neuromuskulären Monitorings – und wenn nötig Reversierung – konnten Untersucher die Inzidenz von Restblockaden in ihrer Klinik von ehemals 62 auf drei Prozent reduzieren (Abb. 2).

In derselben Untersuchung stieg der Anteil der Patienten, die überwacht wurden, von ursprünglich zwei (!) auf 60 Prozent an; gleichzeitig nahm der Anteil von Patienten, die reversiert wurden, von sechs auf 42 Prozent zu. Die Autoren identifizierten das Unterlassen der Relaxometrie als wichtigsten unabhängigen Risikofaktor für das Auftreten von Restblockaden, gefolgt an zweiter Stelle vom Unterlassen der Reversierung.

Einsatz des neuromuskulären Monitorings lässt in Österreich zu wünschen über

In einer österreichischen Umfrageuntersuchung zeigte sich 2007, dass sich die Ausstattung mit Geräten zur neuromuskulären Überwachung an Anästhesiearbeitsplätzen in den vergangenen Jahren etwas gebessert hat, aber selbst wenn es Möglichkeiten für Relaxometrie gibt, werden diese nicht routinemäßig eingesetzt. Gut ein Drittel der Kollegen verlässt sich in der Beurteilung einer PORC fast ausschließlich auf die völlig unsicheren „klinischen Zeichen“, obwohl diese seit vielen Jahren in der Fachliteratur als obsolet und für den Patienten gefährlich beschrieben werden. Bei Allgemeinanästhesien wird ein neuromuskuläres Monitoring routinemäßig zur Nachrelaxation nur von 15,0 Prozent der Befragten und zur Antagonisierung gar nur von 11,5 Prozent verwendet. Die Überwachung der neuromuskulären Blockade wird daher nach Angaben von österreichischen Anästhesisten nur bei 11,5 Prozent der Narkosen nach „State of the art“ durchgeführt.

Vergleichbar schlechte Ergebnisse ergaben auch Umfragen in Deutschland, Tschechien, England und Frankreich, obwohl in letzterem alle Arbeitsplätze verpflichtend mit einem neuromuskulären Monitor ausgerüstet sein müssen. Im Gegensatz dazu sind die Bereitschaft zum Monitoring und dessen fast lückenloser Einsatz in den Skandinavischen Ländern vorbildlich.

Beschleunigung der Erholung durch Reversierung

Die „klassische“ Reversierung hat viele Nachteile

Üblicherweise wird die Restblockade mit Hilfe von Cholinesterasehemmstoffen wie z. B. Neostigmin rascher beendet als beim Abwarten der spontanen Erholung. Durch die Erhöhung der Acetylcholinkonzentration an allen in Frage kommenden Rezeptoren kommt es zu zahllosen Nebenwirkungen wie z. B. Bradykardie, Bronchokonstriktion, Anstieg der Schweiß- und Speichelsekretion, Hyperperistaltik, Diarrhöe, Harndrang, Magensäureanstieg, Übelkeit, Erbrechen, Akkomodationsstörungen, Hypotonie, Muskelzuckungen und Depolarisationsblock.

Diese werden zwar teilweise durch die gleichzeitige Gabe von Anticholinergika (Atropin, Glycopyrrulat) verringert, diese Substanzen haben aber natürlich auch die ihnen zu eigenen (Neben-) Wirkungen. Ein wesentlicher Nachteil von Neostigmin ist die Tatsache, dass eine tiefe Blockade nicht reversiert werden kann; hier ist immer noch das Abwarten bis zum Auftreten von mindestens einem messbaren TOF Wert notwendig. Leider hat sich herausgestellt, dass in vielen Fällen auch mit einer ausreichenden Dosis von Cholinesterasehemmstoffen der erforderliche TOF Wert von 0,9 nur sehr langsam und oft gar nicht erreicht wird. Daher kann auch eine routinemäßige Reversierung mit Cholinesterasehemmern eine signifikante Restblockade nicht ausschließen – ein weiterer Hinweis auf die absolute Notwendigkeit des Monitorings. Andererseits wird auch die routinemäßige Reversierung aller Patienten ohne Monitoring nicht empfohlen, da Neostigmin oder eine ähnliche Substanz bei nicht vorhandener Blockade negative Wirkungen hat. Hierbei wurden Volumsverringerungen der oberen Atemwege in Studien nachgewiesen.

Definitionsgemäß endet die so genannte klinische Wirkdauer eines Muskelrelaxans mit der Erholung der T1-Antwort auf 25 Prozent des Ausgangswerts. Ab diesem Zeitpunkt beginnt die Erholungsphase, die mit der vollständigen neuromuskulären Erholung endet. Allerdings wird ab einem Anteil von 30 Prozent freien Acetylcholinrezeptoren, d. h. mit 70 Prozent der Acetylcholinrezeptoren an der Endplatte, die noch mit Muskelrelaxans besetzt sind, mit den üblichen Messmethoden keine Restblockade mehr erkannt. Entsprechend beträgt die TOF-Ratio zu diesem Zeitpunkt selbst bei objektivem Messen 1,0, obwohl der Großteil der Rezeptoren noch nicht vom Muskelrelaxans befreit sind. Vollständige neuromuskuläre Erholung bedeutet in diesem Zusammenhang folglich nicht, dass etwa an der Endplatte kein Acetylcholinrezeptor mehr von Muskelrelaxans blockiert wird, sondern lediglich, dass der Patient durch die noch bestehende Restblockade nicht mehr gefährdet wird.

Sugammadex

Ein völlig neues Konzept zum Aufheben einer durch Rocuronium oder Vecuronium verursachten neuromuskulären Blockade steht den Anästhesisten seit Ende 2008 zur Verfügung. Das modifizierte y-Cyclodextrin Sugammadex (Org 25969) wurde zu diesem Zeitpunkt von der europäischen Gesundheitsbehörde EMEA für den klinischen Gebrauch zugelassen. Dieser Zulassung gingen eine Vielzahl von internationalen Studien voraus, die eine komplette Aufhebung der Blockade ohne Restrelaxation und ohne Nebenwirkung innerhalb von ein bis drei Minuten bewiesen. Das revolutionäre dieser Substanz besteht in der Möglichkeit auch eine tiefe, komplette Blockade vollständig reversieren zu können.

Wirkungsweise

Sugammadex ist kein Antagonist im herkömmlichen pharmakologischen Sinn sondern bildet mit aminosteroidalen Muskelrelaxantien (Rocuronium und Vecuronium) eine feste chemische Verbindung durch Einschluss derselben (Enkapsulierung). Es wird daher auch als „selective relaxant binding agent“ bezeichnet. Hierbei bindet immer ein Molekül Sugammadex ein Molekül Relaxans (Abb. 3). Durch die rasche Bindung des Relaxans fällt auch dessen freie Plasmakonzentration rasch ab und es kommt entlang des Konzentrationsgradienten zu einer Entfernung der Relaxansmoleküle vom Acetylcholinrezeptor an der motorischen Endplatte. Die Folgen sind vermehrt freie Rezeptoren – die neuromuskuläre Funktion ist wieder hergestellt. Die Dissoziationskonstante des Sugammadex-Rocuronium-Komplexes ist verschwindend klein, dies ist Ausdruck einer sehr starken Bindung zwischen den beiden Molekülen. Eine Dissoziation dieses Komplexes gilt daher als sehr unwahrscheinlich und dadurch ist ebenso die Möglichkeit einer Muskelschwäche (Rekurarisierung) nach Reversierung von Rocuronium mit Sugammadex praktisch ausgeschlossen.

Vergleich zu Cholinesterasehemmern

Cholinesterasehemmer wie Neostigmin und Edrophonium erhöhen die Verfügbarkeit von Acetylcholin am Rezeptor, haben aber im Gegensatz zu Sugammadex keinen Einfluss auf die Konzentration an freien Relaxantienmolekülen. Sie wirken vergleichsweise langsam (z. B. Wirkmaximum nach 10 min), und ein tiefer Block kann mit Cholinesterasehemmern nicht wirksam antagonisiert werden. Sobald sich die Besetzung der nikotinergen Acetylcholinrezeptoren am Muskel durch Muskelrelaxantienmoleküle von 100 auf 70 Prozent reduziert hat, wird eine vollständige neuromuskuläre Erholung angezeigt.

Es ist anzunehmen, dass nach Sugammadex fast 100 Prozent der Rezeptoren vom Relaxans „befreit“ werden und das bedeutet einen weiteren Vorteil die Sicherheit betreffend. Auch bei Gabe von Sugammadex ohne neuromuskulärem Block kommt es, im Gegensatz zu Cholinesterasehemmern, zu keiner partiellen Obstruktion der oberen Atemwege, wie sie nach Neostigmin beobachtet wurden.

Pharmakodynamik und Dosierungen

Für die Dosisempfehlungen von Sugammadex werden drei verschiedene Blockadetiefen als Richtlinien herangezogen (Tab. 1).

  1. oberflächliche Restblockade (Wiederauftreten von T2 oder mehr)
  2. tiefe Blockade (Post-Tetanic-Count (PTC) 1–2 und
  3. Notfallreversierung bzw. Blitzreversierung

1. Routinemäßige Antagonisierung am Ende der Operation

Wird Sugammadex bei beginnender Erholung der neuromuskulären Funktion verabreicht (mindestens T2 von 4 TOF Werten vorhanden) kommt es ein bis drei Minuten nach Gabe von 2 mg/kg zu einer kompletten Erholung. Die Zeit bis zum Erreichen des kritischen/geforderten TOF Wertes 0,9 ist damit sieben- bis zehnmal (!) kürzer als die nach Neostigmin und es treten praktisch keinerlei Nebenwirkungen auf (Tab. 2). Auch bei Verwendung von Inhalationsanästhetika wird die Erholung durch Sugammadex in keiner Weise verzögert.

2. Antagonisierung einer tiefen Blockade

Auf Grund seiner Wirkungsweise kann Sugammadex in entsprechender Dosierung auch einen tiefen Block rasch reversieren. Dadurch wird mit Sugammadex unmittelbar nach der Injektion des Muskelrelaxans bzw. zu jedem beliebigen Zeitpunkt nach Verabreichung von Rocuronium dessen Wirkung in etwa zwei Minuten wieder vollständig aufgehoben. Falls noch keine Reizantwort auf die TOF Stimulation erkennbar ist, der PTC aber ein bis zwei Reizantworten beträgt, werden mit 4 mg/kg Sugammadex ebenso nach ein bis zwei Minuten TOF Werte über 0,9 erreicht. PTC 1–2 entspricht ca. einer Zeit von 15 Minuten nach der üblichen Intubationsdosis von 0,6 mg/kg Rocuronium.

3. Sofortige Antagonisierung nach Relaxans (Notfallreversierung bzw. Blitzreversierung)

Auch nach hohen Rocuroniumdosen (3- bis 4-fache ED95, doppelte Intubationsdosis) werden durch die Gabe von 16 mg/kg unabhängig von der Blockadetiefe mit Sugammadex innerhalb ein bis zwei Minuten TOF Werte von über 0,9 erreicht (Abb. 4). Untersuchungen zur Blitzreversierung bezogen sich auf Intubationsdosen von 1.0–1.2 mg/kg Rocuronium mit Verabreichung von Sugammadex drei Minuten später. Es ist aber anzunehmen, dass auch eine frühere Gabe von Sugammadex zu einer sofortigen Reversierung führt.

Neue klinische Optionen bei RSI und unerwarteten Intubationsschwierigkeiten

Dies eröffnet sowohl im Rahmen der „rapid sequence induction“ (RSI) als auch bei unerwarteten Intubationsschwierigkeiten neue Möglichkeiten. Succinylcholin wird seit mehr als 50 Jahren trotz seiner zahllosen und gefährlichen Nebenwirkungen bei der Notwendigkeit einer raschen Intubation regelmäßig eingesetzt. Die Substanz hat eine besonders rasche Anschlagszeit und ermöglicht dadurch die Sicherung des Atemweges mit einem endotrachealen Tubus innerhalb von 40 bis 60 Sekunden. Von allen nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien hat nur Rocuronium in hohen Dosen (1,0–1,2 mg/kg) eine mit Succinylcholin vergleichbare Anschlagszeit. Studien zeigten, dass die Blitzreversierung eines profunden, durch 1,2 mg/kg Rocuronium induzierten, Blocks mit 16 mg/kg Sugammadex signifikant rascher ist als die spontane Erholung nach 1 mg/kg Succinylcholin (Tab. 3). Daher könnte eine angemessene Dosis von Rocuronium die im Notfall mithilfe von Sugammadex reversiert wird, in Zukunft eine Alternative zu Succinylcholin bei der RSI darstellen.

Unabhängig von einer RSI ermöglicht die Kombination von Rocuronium und Sugammadex im Fall einer „Can’t ventilate, can’t intubate“-Situation den direkten Ausstieg aus der neuromuskulären Blockade und damit eine Rückkehr zur Spontanatmung, die viel rascher eintritt als nach Succinylcholin.

Mit Sugammadex sind dem Anästhesisten in dieser potenziell lebensbedrohlichen Situation neue Handlungsoptionen gegeben, da er erstmals die Möglichkeit hat, binnen sehr kurzer Zeit und vollständig zumindest aus Rocuronium- bzw. Vecuronium-induzierten Blockaden auszusteigen. Allerdings gibt es bislang keine kontrollierten Studien zum Stellenwert von Sugammadex beim Management des unerwartet schwierigen Atemwegs.

Sicherheit und Nebenwirkungen

Nachteilig bei der Reversierung von nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien mit Cholinesterasehemmern und Anticholinergika sind die deutlich ausgeprägten Nebenwirkungen. Diese unerwünschten Effekte sind mit Sugammadex nicht zu erwarten, weil es seine Wirkung über eine spezifische Einschlussverbindung mit Muskelrelaxantien entfaltet und nicht durch eine Interaktion am Acetylcholinrezeptor der motorischen Endplatte. Zudem beeinflusst es weder die Freisetzung noch den Metabolismus von Acetylcholin. Cyclodextrine sind ringförmige Oligosaccharide (also einfache Zuckermoleküle), die in der Farbstoff- und Lebensmittelindustrie weit verbreitet sind sowie in einigen Medikamenten als Lösungsmittel vorkommen (z. B. Voltaren® Augentropfen).

Bei den für die Zulassung eingereichten Studien an über 1.000 Patienten und Probanden wurden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der untersuchten Laborparameter (hämatologisch, biochemisch, harnanalytisch) gefunden. Die Häufigkeit an unerwünschten Ereignissen (Adverse Events) war mit Sugammadex und Placebo gleich und im Fall von Sugammadex von der Dosis unabhängig.

Bei wachen Probanden waren Geschmacksstörungen das am häufigsten beobachtete, unerwünschte Ereignis und es wurde über einen Fall von Hypersensibilität berichtet. Allgemein wird angenommen, dass Cyclodextrine keine Immunantwort auslösen.

Anästhesiologische Komplikationen

Unter den Begriff „anästhesiologische Komplikationen“ fallen Zeichen einer oberflächlichen Anästhesie (z. B. unwillkürliche Bewegungen, Husten, Grimassieren oder Kauen am Tubus und Anstieg des BIS). Diese „Aufwachreaktionen“ nach Gabe von Sugammadex wurden bei insgesamt drei Prozent aller Patienten beobachtet; hierbei scheint ein Zusammenhang mit dem Studiendesign zu bestehen, da diese in Phase II (in 5,9 %) Studien häufiger als in Phase III (in 0,7 %, fast gleich wie Neostigmin) zu beobachten waren. Als Ursache für die beobachteten motorischen Reaktionen, die in fast allen Fällen bei frühzeitiger Reversierung (3–15 Minuten nach Rocuronium) auftraten, wurde eine Zunahme der Afferenzen aus den Muskelspindeln in Kombination mit einem chirurgischen Stimulus und einer oberflächlichen Anästhesie diskutiert.

Pharmakokinetik und Ausscheidung

Sugammadex ist gut wasserlöslich und wird renal eliminiert; im Mittel werden innerhalb von 24 Stunden zwischen 48 und 86 Prozent der verabreichten Sugammadexdosis über den Harn ausgeschieden. Die Plasma-Clearance von Sugammadex bei gesunden, wachen Probanden beträgt 120 ml/min und entspricht damit der normalen glomerulären Filtrationsrate.

Rocuronium wird normalerweise unverändert aus dem Organismus eliminiert und zwar hauptsächlich von der Leber über die Galle und nur zu 25 Prozent über die Niere. Sugammadex erhöht dosisabhängig die kumulative Ausscheidung von Rocuronium über die Nieren in den ersten 24 Stunden.

Anwendung von Sugammadex bei spezielle Patientengruppen

Bei vielen verschiedenen Erkrankungen und Patientengruppen konnte die Wirksamkeit und Sicherheit von Sugammadex belegt werden. Der Einsatz bei Patienten mit Herz- und/oder Lungenerkrankungen, Leberversagen, Übergewicht, hohem Alter sowie bei Kindern über zwei Jahren ist problemlos und ohne Dosisanpassung möglich. Ausnahmen bilden nur Kinder unter zwei Jahren. Obwohl hier Studien die Sicherheit von Sugammadex belegten, wurde auf Grunde der geringen Patientenanzahl um keine Zulassung angesucht.

Da Sugammadex über die Niere ausgeschieden wird, ist die Substanz derzeit auch für Patienten mit Nierenversagen (Kreatininclearance unter 30 ml/kg/min) nicht zugelassen. In mehreren Untersuchungen wurde allerdings die sichere Wirkung von Sugammadex bei fehlender Nierenfunktion belegt. Auch hier kommt es zu Reversierung jeglicher Blockadetiefe innerhalb von zwei bis drei Minuten ohne Nebenwirkungen und ohne Rekurarisierung. Da aber der Ausscheidungsweg des Sugammadex-Rocuronium-Komplexes bei fehlender renaler Elimination derzeit noch unklar ist, wird von einer Anwendung in diesen Fällen abgeraten.

Medikamenteninteraktionen

Sugammadex wurde entwickelt, um eine Einschlussverbindung („Enkapsulation“) speziell mit aminosteroidalen Muskelrelaxantien zu bilden. Aufgrund dieses Wirkmechanismus ist weder von einer Hemmung noch von einer Induktion enzymatischer Abbauwege anderer Medikamente bzw. körpereigener Hormone durch Sugammadex auszugehen. In diesem Zusammenhang wurden insgesamt über 300 Substanzen getestet, insbesondere solche mit einem steroidalen Grundgerüst und Medikamente, die während der Anästhesie zur Anwendung kommen. Bei folgenden drei Substanzen wurde über eine in-vitro Interaktion berichtet:

  1. Toremifen: Hierbei handelt es sich um einen nicht steroidalen, selektiven Östrogenrezeptormodulator, der bei der Therapie von Brustkrebs eingesetzt wird.
  2. Flucloxacillin: ein ß-Lactamase-resistentes Penicillin (Floxapen®) und
  3. Fusidinsäure: eine bakteriostatische Substanz

 

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Sugammadex auch einige hormonelle Kontrazeptiva enkapsuliert. Für Progesteron ergibt sich daraus eine Abnahme der freien Fraktion von bis zu 34 Prozent. Dies entspricht in etwa einer um 12 Stunden verspäteten Einnahme des Kontrazeptivums. Laut Herstellerangaben wird die Bolusgabe von Sugammadex äquivalent zu einer vergessenen Tagesdosis eines oralen Kontrazeptivums (entweder kombiniert oder nur Gestagen) angesehen. Zu diesen Interaktionen gibt es aber derzeit keine veröffentlichten in-vivo Daten. Im Rahmen des Zulassungsverfahrens wurden keine klinisch relevanten Medikamenteninteraktionen beobachtet.

Nachteile

Die Wirksamkeit von Sugammadex ist auf steroidale Muskelrelaxantien, vor allem Rocuronium und Vecuronium, beschränkt; Pancuronium wird nur zu einem deutlich geringeren Anteil enkapsuliert. Die Spontanerholung nichtsteroidaler Muskelrelaxantien wie z. B. Mivacurium oder Atracurium wird Untersuchungen zufolge auch durch hohe Dosierungen von Sugammadex in keiner Weise beeinflusst. Bei Verwendung dieser Substanzen muss daher immer noch auf Neostigmin zurückgegriffen werden.

Postoperativ kann sich gelegentlich die Notwenigkeit eines Reeingriffs ergeben; Nachblutungen sind in diesem Zusammenhang die häufigste Ursache. Bei Patienten, die unmittelbar zuvor während des Ersteingriffs mit Sugammadex reversiert wurden, kann zu diesem Zeitpunkt noch freies Sugammadex im Blutkreislauf zirkulieren. Wird nun zur Einleitung des Reeingriffs erneut Rocuronium als Muskelrelaxans verwendet, kann dessen Wirkung durch Bindung an das noch zirkulierende freie Sugammadex eingeschränkt bzw. vollständig aufgehoben sein. In diesen Fällen sollte für den Reeingriff ein nicht steroidales Relaxans verabreicht werden. Die erneute Gabe von Rocuronium oder Vecuronium wird erst ab einer Wartezeit von 24 Stunden nach Sugammadex empfohlen.

Besondere Einsatzgebiete und Möglichkeiten, die sich mit Hilfe von Sugammadex anbieten

Vor allem in der Bauch- und laparoskopischen Chirurgie kommt es immer wieder zu Interessenskonflikten zwischen Chirurgen (die einen komplett relaxierten Patienten bis zum Ende der Operation wünschen) und dem Anästhesisten, der am Ende des Eingriffes für eine ausreichende Erholung der neuromuskulären Funktion sorgen muss. Mit Hilfe von Sugammadex ist es jetzt möglich, durch Muskelrelaxation bis zum Ende des Eingriffs in allen Fällen ausgezeichnete Operationsverhältnisse zu bieten und trotzdem innerhalb von ein bis zwei Minuten einen sicher erholten Patienten in den Aufwachraum zu bringen.

Auch Kurzeingriffe, die Muskelrelaxation benötigen, stellen die Narkoseärzte immer vor besondere Herausforderungen. Bei sämtlichen kleineren Operationen, bei denen eine Intubation erforderlich ist, wie z. B. Hals-, Nasen-, Ohren-Eingriffe oder Repositionen, können Patienten vom Einsatz von Sugammadex profitieren.

Nicht zuletzt steht auch, wie oben erwähnt, der komplette Ersatz von Succinylcholin für die Blitzintubation im Raum, da die Kombination Rocuronium-Sugammadex (beide in hoher Dosis) bei gleich rascher Anschlagzeit so gut wie keine Nebenwirkungen aufweist und die Wirkdauer beider Substanzen gemeinsam kürzer ist als die von Succinylcholin.

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Durch die rasche Erholung der Muskelkraft verkürzen sich theoretisch auch die Narkoseausleitung und damit die Umlagerungszeiten zwischen zwei Operationen. Auf diese Weise könnten Operationssaalkapazitäten, vor allem bei mehreren aufeinander folgenden Kurzeingriffen, viel besser ausgenützt werden.

Zusammenfassung

Es kann nicht oft genug betont werden, dass Patienten mit Restrelaxation signifikant häufiger gefährdet sind Atemwegskomplikationen zu erleiden. Um eine ausreichende Erholung sicherzustellen, muss mindestens ein TOF Wert von 0,9 erreicht sein und dieser kann nur mit quantitativem, objektivem neuromuskulären Monitoring gewährleistet werden, da klinische und semiquantitative Zeichen heute als obsolet zu betrachten sind. Die Bereitschaft zur Überwachung der neuromuskulären Funktion und der breite routinemäßige Einsatz des Monitorings lässt in Österreich immer noch sehr zu wünschen übrig. Hier ist weitere Aufklärung der Kollegen notwendig, ebenso sind nationale und internationale Fachgesellschaften gefragt, verpflichtende Standards für die neuromuskuläre Überwachung vorzuschreiben.

Das Cyclodextrin Sugammadex, das mit Rocuronium und Vecuronium aminosteroidale Muskelrelaxantien enkapsuliert, könnte die anästhesiologische Praxis wesentlich verändern. Restrelaxation in der postoperativen Phase kann damit praktisch ausgeschlossen werden. Die Reversierung von Restblockaden mit Cholinesterasehemmern wie Neostigmin ist wesentlich langsamer, begrenzt wirksam und mit einer Reihe an Nebenwirkungen behaftet.

Im Gegensatz dazu scheint Sugammadex aufgrund der bislang vorliegenden Daten keine ernsthaften Nebenwirkungen zu erzeugen. Zudem ermöglicht dieses neue Pharmakon zu jedem gewünschten Zeitpunkt eine rasche und vollständige Reversierung auch einer tiefen neuromuskulären Blockade. Von besonderem Vorteil wäre diese Eigenschaft von Sugammadex im Fall einer „Überdosierung“ von Rocuronium, bei einem unerwartet raschen Ende einer Operation oder bei Patienten mit einer besonderen Empfindlichkeit gegenüber Muskelrelaxantien. Da die Reversierung eines tiefen Rocuroniumblocks mit Sugammadex rascher verläuft als die Spontanerholung nach Gabe von Succinylcholin, kann der Kombination von Rocuronium und Sugammadex eventuell auch im Rahmen der Ileuseinleitung Bedeutung zukommen.

 

Literatur bei der Verfasserin

Tabelle 1 Dosisempfehlungen für Sugammadex (Bridion®) laut Angaben der von der Europäischen Arzneimittelbehörde EMEA zugelassenen Fachinformation
Zeitpunkt der ReversierungMuskelrelaxansSugammadex mg/kg
3 min nach Relaxans Rocuronium 16
PTC 1–2 (15 min nach regulärer Intubationsdosis von 0,6 bzw. 0,1 mg/kg) Rocuronium und Vecuronium 4
Wiederauftreten von T2 oder mehr Rocuronium und Vecuronium 2
Tabelle 2 Zeitintervall (min) zwischen der Gabe von Sugammadex bzw. Neostigmin und der Erholung der TOF Ratio auf 0,9 bei Antagonisierung einer oberflächlichen Blockade (bei Wiederauftreten von T2)
RelaxansSugammadex 2 mg/kgNeostigmin 50 mcg/kg
 MedianStreubreiteMedianStreubreite
Rocuronium 1,4 0,9–5,4 17,6 3,7–106,9
Vecuronium 2,1 1,2–64,2 19,0 2,9–76,2
Tabelle 3 Zeit (min) zwischen Injektion von 1,2 mg/kg Rocuronium (plus Sugammadex 16 mg/kg 3 min später) oder 1 mg/kg Succinylcholin bis zur Erholung von T1 auf 10 % und 90 % in Mittelwert (MD) und Standarddeviation (SD)
Zeit bis T1 (%)1,2 mg/kg Rocuronium plus Sugammadex 16 mg/kgSuccinylcholin 1 mg/kg
 MWSDMWSD
10 4,4 0,7 7,1 1,6
90 6,2 1,8 10,9 2,4

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