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Dermatologie 23. November 2010

Aktivieren statt stilllegen

Bei Psoriasis konnte im Tierversuch ein vielversprechendes Therapiekonzept gezeigt werden. Im Prinzip.

Pharmazeuten der ETH Zürich haben einen überraschenden Mechanismus entdeckt, der helfen könnte, das Leiden von Patienten mit chronischen Hauterkrankungen zu mildern: die Lymphgefäße zum Wachstum anzuregen.

 

Manchmal haben Forscher Glück im Unglück. Eine Arbeitshypothese oder Idee erweist sich als falsch, das pure Gegenteil davon aber bringt das richtige Resultat. So geschehen am Institut für Pharmazeutische Wissenschaften der ETH-Zürich: Die Forscher wollten untersuchen, welche Rolle die Lymphgefäße bei chronischen Entzündungen, insbesondere Hautentzündungen wie Psoriasis spielen. Chronisch entzündliche Erkrankungen gehen sowohl mit dem Wachstum der Blut- als auch der Lymphgefäße einher. Letztere sind an Immunreaktionen beteiligt, denn sie vermitteln die Wanderung von Abwehrzellen vom Entzündungsareal, beispielsweise der Haut, zu den lokalen Lymphknoten und können direkt Stoffe produzieren, die eine Entzündungsreaktion des Körpers einleiten oder aufrechterhalten.

Damit Blut- und Lymphgefäße wachsen können, muss es ein Signal geben. Dieses funktioniert über ein Schlüssel-Schloss-Prinzip: Schlüssel sind hierbei Wachstumsfaktoren, die in den Rezeptor passen. Diese Rezeptoren sitzen auf den Oberflächen der beiden Gefäßtypen. So stimuliert der Wachstumsfaktor VEGF-A die Blutgefäße, indem er an die Rezeptoren VEGFR-1 und VEGFR-2 andockt, die hauptsächlich auf Blutgefäßen vorkommen. Lymphgefäße reagieren jedoch vor allem auf die Aktivierung des Rezeptors VEGFR-3, dessen Schlüssel die Faktoren VEGF-C und VEGF-D sind.

Die Forscher verfolgten nun die Idee, Lymphgefäße zu hemmen, so dass weniger Abwehrzellen zum lokalen Lymphknoten gelangen können und weniger entzündungsfördernde Stoffe produziert werden. In einem Mausmodell, das für chronische Hauterkrankungen geschaffen wurde, setzten die Forscher die Lymphgefäß-Aktivierung außer Kraft. Indem sie VEGFR-3 mit einem Antikörper blockierten, inhibierten sie spezifisch das Wachstum von Lymphgefäßen. Aber statt abzuklingen verstärkte sich die Entzündung.

Für Menschen leider ungeeignet

Dies brachte die Pharmazeuten auf die Idee, den gegenteiligen Effekt zu testen: Sie erarbeiteten sich ein Mausmodell. In diesem produzierten die Tiere in ihrer Haut übermäßig viel VEGF-A, der die chronische Entzündung verursacht, und VEGF-C, das VEGFR-3 anregt. Damit wurde ganz spezifisch das Lymphgefäßwachstum ausgelöst.

Die Entzündung war nicht nur geringer, sondern bildete sich innerhalb von vier Wochen ganz zurück. Die Hautschäden der Mäuse heilten.

Das Prinzip, das die Forscher damit aufzeigen konnten, ist nicht auf chronische Hautentzündungen beschränkt. Bei der rheumatoiden Arthritis, einer chronischen Gelenksentzündung, oder bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen laufen ähnliche Prozesse ab. Das Prinzip war damit bewiesen, aber die im Modell eingesetzten Wachstumsfaktoren für den Einsatz im Menschen sind nicht geeignet. Dazu sind diese Proteine zu groß. Nun werden Naturstoffextrakte untersucht, um Wirkstoffe zu finden, die die Lymphgefäße aktivieren.

Werden die Blutgefäße daran gehindert, in den Entzündungsherden zu wachsen, dann klingt die Entzündung merkbar ab. Die Forscher hoffen nun, aus diesem Ansatz in Zukunft eine Therapieoption entwickeln zu können.

Huggenberger, Reto et al.: Stimulation of lymphangiogenesis via VEGFR-3 inhibits chronic skin inflammation. Journal of Experimental Medicine 2010; 207 (10): 2255–2269; doi:10.1084/jem.20100559

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