zur Navigation zum Inhalt
© lisa_l / Getty Images/iStock
 
Kardiologie 5. Oktober 2015

ARNI weckt große Hoffnungen

Expertenbericht: Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren gegen Herzinsuffizienz.

Die erste Substanz dieser Klasse, LCZ696 genannt, ist ein dualer Wirkstoff aus dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan und dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril (AHU377). LCZ696 erwies sich bei einer klinischen Studie dem bisherigen Goldstandard Enalapril als überlegen und reduziert die Sterblichkeit sowie stationäre Aufenthalte.

Die Herzinsuffizienz mit eingeschränkter Auswurffraktion (englisch HFrEF) ist eine chronisch voranschreitende Erkrankung, die mit einer hohen Sterblichkeit einhergeht. Das Überleben nach fünf Jahren beträgt im Mittel nur 50 Prozent, vergleichbar mit vielen aggressiven Tumorerkrankungen. Die allermeisten Patienten präsentieren sich mit einer herabgesetzten Leistungsfähigkeit und Atemnot. In der weiteren Abklärung sind die natriuretischen Peptide, hier vor allem das NT-proBNP, und der Herzultraschall unerlässlich. Der Verdacht erhärtet sich, wenn bei chronischer Symptomatik das NT-proBNP >125 pg/ml, bei akuter Verschlechterung >400 pg/ml beträgt. Im anschließenden Ultraschall wird die Diagnose bestätigt. Zur Abschätzung der Prognose und des Risikos wird im Wesentlichen das NT-proBNP herangezogen. Hier liefert die Echokardiographie nur eine bedingte Hilfe.

Der zugrunde liegende Mechanismus, der zur Entstehung der Herzmuskelschwäche führt, ist noch nicht im Detail aufgeklärt worden. Fest steht aber, dass ein Ungleichgewicht vasokonstringierender und antidiuretischer Hormone auf der einen Seite und vasodilatierender und diuretischer Hormone auf der anderen Seite, zu einer Progression der Erkrankung führen. Die zwei wichtigsten vasokonstringierenden Systeme in diesem Zusammenhang sind das Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAAS) und das sympathische Nervensystem mit seinem Botenstoff Noradrenalin. Schon vor mehr als 20 Jahren konnte gezeigt werden, dass jene Patienten mit besonders hohen Blutwerten dieser Hormone eine deutlich schlechtere Prognose haben als jene mit niedrigeren.

Dementsprechend bildet die Blockade dieser beiden Systeme auch die Basis der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz. Das sympathische Nervensystem wird mit Beta-Blockern gedämpft während für das RAAS drei verschiedene Klassen zur Verfügung stehen: Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) Inhibitoren, Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) und Mineralocorticoidrezeptorantagonisten (MRA). Für alle diese Wirkstoffe konnten in Studien hervorragende Verringerungen der Sterblichkeit verglichen mit Placebotherapie bewiesen werden. Dennoch blieb die Mortalität hoch und beträgt bei moderner Therapie eben rund 50 Prozent nach 5 Jahren.

• Neprilysin: Die prinzipiell positiven vasodilatierenden, diuretischen Hormonsysteme wie die natriuretischen Peptide, die vasodilatierenden Angiotensine und das Adrenomedullin wurden als therapeutisches Ziel noch nicht erschlossen. Eine pharmakologische Substitution von BNP ist als Therapieversuch bereits fehlgeschlagen. Ein weiterer möglicher Ansatz ist die Hemmung des körpereigenen Abbaus. Ein Schlüsselenzym in diesem Zusammenhang ist das Neprilysin. Es ist als sogenannte Endopeptidase in den Abbau vieler vasoaktiver Stoffe involviert. Besonders hervorzuheben sind hier die natriuretischen Peptide ANP und BNP die eine Weitstellung der Gefäße begünstigen und die Angiotensine, die sowohl eine vasokonstringierende (über Angiotensin-II) als auch eine vasodilatierende (über Angiotensin-(1-7)) Wirkung vermitteln. Als drittes relevantes Hormon ist das Adrenomedullin zu nennen, welches im Endothel gebildet wird und eine den natriuretischen Peptiden ähnliche Wirkung hat. Der durch Neprilysin vermittelte Effekt hängt von der Netto-Wirkung der beeinflussten Stoffe ab. In diesem Kontext wichtig ist auch das erwähnte BNP, das nicht nur ein hervorragender diagnostischer und prognostischer Parameter ist, sondern auch eine Reihe von vorteilhaften physiologischen Funktionen vermittelt. Es wird im Rahmen der Herzinsuffizienz durch eine vermehrte Dehnung der Ventrikel ausgeschüttet und führt zur angesprochenen Weitstellung der Gefäße, einer erhöhten Diurese, einer Verbesserung der Steifigkeit des Herzens und zu niedrigeren Blutspiegeln von Aldosteron und Noradrenalin.

• Neprilysin-Blockade: Wenn Neprilysin nun in seiner Wirkung blockiert wird, steigen unselektiv sowohl die Spiegel der vasodilatierender Hormone (BNP, Angiotensin-(1-7), Adrenomedullin) als auch die der vasokonstringierenden Hormone (Angiotensin-II) im Blut an und halten sich so gegenseitig die Waage. Daraus entstand die Idee, die Neprilysin-Blockade mit einem ACE-Inhibitor zu kombinieren. Ziel war es mittels eines Medikaments die negativen Hormonsysteme zu blockieren und die positiven Systeme in ihrer Wirkung zu verstärken. Dieses Kombinationspräparat, Omapatrilat getauft, zeigte in kleineren Studien vielversprechende Effekte bei Herzinsuffizienzpatienten. Diese Ergebnisse konnten aber in größeren Studien nicht repliziert werden. Zusätzlich traten Angioödeme, die bei alleiniger ACE-Inhibition selten sind, deutlich häufiger auf und das Präparat gelangte schließlich nicht zur Marktreife. Einen leicht modifizierten Ansatz stellt LCZ696 dar: es ist die Kombination von Sacubitril, einem Neprilysininhibitor und Valsartan, einem ARB. Aufgrund dieser Wirkung wird es auch als Angiotensin-receptor neprilysin inhibitor, kurz ARNI, bezeichnet.

Im September 2014 wurde mit PARADIGM-HF eine Studie vorgestellt, die ihrem Namen gerecht wird und einen Paradigmenwechsel in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz eingeläutet hat. Mehr als 10.000 Patienten mit eingeschränkter Leistungsfähigkeit (NYHA Stadium II-IV) und eingeschränkter Herzmuskelleistung (Auswurffraktion <40 %) wurden in einer Run-In-Phase zuerst mit Enalapril für 15 Tage und danach mit LCZ696 für 29 Tage behandelt. Diese Phase diente dazu, um Patienten die eines der beiden Medikamente nicht vertragen, vorzeitig auszuschließen. Berechnet auf die Behandlungszeit wurden in dessen Verlauf mehr Patienten nach der Enalapril- als nach der LCZ696-Behandlung ausgeschlossen. Im Endeffekt wurden rund 8400 Patienten doppel-blind zu 2 x 10 mg Enalapril oder 2 x 200 mg LCZ696 randomisiert. Die Studie wurde wegen eines signifikanten Überlebensvorteils für die LCZ696-Gruppe vorzeitig nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 27 Monaten beendet.

Die Ergebnisse sind beeindruckend: LCZ696 reduzierte das Risiko an kardiovaskulären Gründen zu versterben oder wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz stationär aufgenommen zu werden um 20 Prozent verglichen mit Enalapril. Das in etwa jene Rate, die Enalapril im Vergleich mit Placebo bei seiner Zulassung erzielte. Darüber hinaus zeigte sich auch auf die einzeln betrachteten Endpunkte, wie z. B. Gesamtsterblichkeit, durchwegs ein signifikanter Vorteil bei Behandlung mit LCZ696. Anders als bei Omapatrilat traten in dieser Studie Angioödeme in beiden Gruppen gleich häufig auf. Unter LCZ696 kam es häufiger zum Auftreten von hypotensiven Episoden, die Autoren betonen aber dass deswegen nur selten ein Patient die Studie vorzeitig beenden musste. Auf der anderen Seite kam es in der Enalapril-Gruppe häufiger zu einem erhöhten Kreatinin und Kalium im Blut.

Der positive Effekt von LCZ696 zeigte sich bereits nach 30 Tagen im Vergleich zur Enalapril-Gruppe. Wichtig zu erwähnen ist, dass Patienten vor Einschluss in die Studie bereits einen ACE-Inhibitor oder ARB einnehmen mussten. Daten für Patienten, die keinen Hemmer des RAAS eingenommen haben, liegen bisher nicht vor und eine Empfehlung für diese Gruppe lässt sich bisher nicht aussprechen.

Noch nicht restlos geklärt ist auch die Frage in wie weit die Blockade des Neprilysin sich auf Amyloid-beta auswirkt. Dieses Protein spielt eine entscheidende Rolle in der Entstehung von Alzheimerdemenz und wird seinerseits von Neprilysin abgebaut.

ARNIs sollen nicht bei Patienten mit stark reduzierter Nierenfunktion eingesetzt werden. Abschließend bleibt noch die Frage nach dem Wirkmechanismus: Um es mit Milton Packer zu sagen: Auch in der Medizin gibt es einen Platz für Religion.

Dr. Raphael Wurm und Doz. Dr. Martin Hülsmann sind an der Abteilung für Kardiologie der Universitätsklinik für Innere Medizin II, MedUni Wien tätig.

Raphael Wurm und Martin Hülsmann, Ärzte Woche 41/2015

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Mehr zum Thema

<< Seite 1 >>

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben