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Genetik 4. September 2008

Gesundheit Tür und Tor öffnen

mTOR ist ein Schlüsselenzym für die Regulation vieler Prozesse in menschlichen Zellen. Es kontrolliert die Zellteilung, den Prozess des programmierten Zelltodes, das Zellwachstum oder etwa auch die Differenzierung von Vorläuferzellen in bestimmte Zelltypen des menschlichen Körpers. Eine exakte Kontrolle der Aktivität von mTOR ist folglich für das Funktionieren von menschlichen Zellen von größter Bedeutung.

Die Entstehung einer Vielzahl verschiedener Erkrankungen des Menschen steht im Zusammenhang mit einer Fehlregulation des mTOR-Enzyms. Mutationen und Deregulationen von verschiedensten Genen (wie beispielsweise PTEN, Ras, Raf, LKB1, VHL, NF1, TSC1, TSC2, PKD1, Akt, Wnt) lösen die Entstehung von vielen verschiedenen Erkrankungen dadurch aus, dass es zu einer Fehlfunktion von mTOR in der Zelle kommt. Die Bandbreite an Erkrankungen, bei denen Deregulationen von mTOR ein Rolle spielen, reicht von Nierenzellkarzinomen bis zur Tuberösen Hirnsklerose, von Alzheimer über Diabetes bis zu bestimmten Herzerkrankungen. Entsprechend sind Medikamente, die eine fälschlicherweise angeschaltene mTOR-Aktivität wieder blocken, aktuell von großem medizinischem Interesse für die Behandlung verschiedenster Erkrankungen.

Nicht die erwartete Wirkung

Der mTOR-Inhibitor Rapamycin und Derivate sind mittlerweile zugelassene Medikamente zur Behandlung von Nierenzellkarzinomen oder etwa von Tumoren, die bei Patienten mit Tuberöser Sklerose immer wieder an verschiedensten Stellen des Körpers auftreten. Die ersten großen internationalen klinischen Studien mit diesen Medikamenten haben allerdings gezeigt, dass die antitumortherapeutische Wirkung sehr unterschiedlich zwischen den verschiedenen Patienten und den verschiedenen Tumortypen war. Eine Erklärung gab es dafür bisher nicht. In jüngster Vergangenheit erst wurde entdeckt, das mTOR in zwei verschiedenen Formen in menschlichen Zellen vorliegt, als mTORC1 und als mTORC2. Der genaue Wirkmechanismus von Rapamycin auf mTORC1 und im Speziellen auf mTORC2 blieb aber noch ungeklärt.

Besseres Wirkungsverständnis

Damit ist unserer Arbeitsgruppe ein wichtiger Schritt in Richtung eines besseren Verständnisses der molekularen Wirkung dieser Medikamente gelungen. Wir haben unsere Erkenntnisse im humangenetischen Journal Human Molecular Genetics veröffentlicht. Erstmals konnten wir zeigen, dass diese Medikamente völlig unterschiedliche Wirkung auf die beiden Formen von mTOR in menschlichen Zellen haben. Die molekulare Aufklärung dieser Mechanismen kann die Basis dafür sein, in Zukunft jene Erkrankungen bzw. Tumore zu identifizieren, die auf eine Therapie mit diesen Medikamenten gut ansprechen, und helfen, die optimale Dosis und Behandlungsdauer zu definieren.

Prof. Dr. Markus Hengstschläger forscht am Department für Medizinische Genetik, MedUni Wien
Originalarbeit:
Cytoplasmic and nuclear distribution of the protein complexes mTORC1 and mTORC2: rapamycin triggers dephosphorylation and delocalisation of the mTORC2 components rictor and sin1 Margit Rosner; Markus Hengstschläger, Human Molecular Genetics 2008; doi: 10.1093/hmg/ddn192, erstmals online publiziert am 14. Juli 2008.

Hengstschläger, Ärzte Woche 36/2008

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