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© Zenz

Heatmaps. RNA-Expressionsmuster zeigen die Transkriptionslevels von Gen-Clustern.

 
Infektiologie 28. Februar 2017

Der genetische Fingerabdruck einer Infektion

Genanalysen. Die Unterscheidung zwischen einer gefährlichen bakteriellen Infektion und einem harmlosen Infekt bei fiebernden Kindern gestaltet sich in der Praxis oft schwierig. Mithilfe von neuen Biomarkern soll es bald möglich sein, eine sichere und v. a. schnelle Unterscheidung vornehmen zu können.

Wenn das eigene Kind weint und plötzlich hohes Fieber hat, werden die Eltern nervös und suchen schnell mit dem kleinen Schützling Rat bei einem Arzt. Für den Diagnostiker stellt sich dann die Frage, ob das Geschehen auf eine bakterielle oder virale Infektion zurückzuführen ist.

Berücksichtigt man vor diesem Hintergrund, dass weltweit Infektionskrankheiten wie Gehirnhaut-, Lungenentzündung oder Sepsis für jeden zweiten Todesfall bei Kindern unter fünf Jahren verantwortlich sind, wird schnell klar, dass eine vorausschauende Antibiotikatherapie viele Leben retten kann.

Medien verunsichern Eltern

Die Inzidenz einer invasiven Erkrankung durch Meningokokken als Auslöser der gefürchteten Gehirnhautentzündung liegt in Österreich bei etwa einem Erkrankten pro 100.000 Personen und Jahr. Die Letalität liegt trotz Einsatzes modernster Intensivtherapie bei rund zehn Prozent. All diese Informationen lassen sich auch immer wieder in den Medien finden und tragen auf diese Weise dazu bei, dass Eltern bei fiebrigen Kindern sehr schnell verunsichert sind und die Antibiotikagabe durch den betreffenden Arzt trotz unklarer Genese bejahen und sogar teilweise selbst einfordern.

Seit geraumer Zeit ist bekannt, dass die Anfälligkeit und der Schweregrad einer infektiösen Erkrankung maßgeblich durch die menschlichen Gene beeinflusst werden. Wir verdanken diese wissenschaftliche Erkenntnis den großen Fortschritten in der modernen Molekulargenetik.

Die Technik erlaubt es, genau jene Gene zu identifizieren, die mit dem Verlauf und der Suszeptibilität von Erkrankungen assoziiert sind. Erschwert wird die Erforschung aber dadurch, dass die Suszeptibilität gerade bei den häufig vorkommenden Infektionskrankheiten multifaktoriell ist und sich aus der Wechselwirkung der Genetik des Wirts und des Pathogens sowie durch etwaige Umweltursachen ergibt.

Die Muster der „Heatmaps“

Das Ziel einer groß angelegten internationalen multizentrischen Studie mit dem Titel EUCLIDS, EU childhood life threatening infectious diseases genetics study – gefördert durch die EU mit 12 Millionen Euro –, war es, auf Basis molekulargenetischer Untersuchungsmethoden jene Gene zu analysieren, die im Falle einer schweren bakteriellen Infektion einen signifikanten Einfluss auf das Auftreten und die Prognose haben. In Österreich haben sich 22 Kinderspitäler unter der Leitung von Prof. Dr. Werner Zenz, Klinische Abteilung für Allgemeine Pädiatrie der MedUni Graz, an diesem Projekt beteiligt.

Die Detektion der aktiven Gene erfolgt über die sogenannte Genexpressionsanalyse. Hierbei wird zum Zeitpunkt der spezifischen Erkrankung das genetische Transkriptionsmuster von rund 15.000 Genen ermittelt.

Die Suche nach neuen Biomarkern

Die alleinige Betrachtung der DNA fokussiert auf die Feststellung der genetischen Eigenschaften eines Menschen, die Auseinandersetzung mit der RNA gibt Aufschluss darüber, welche Teile des Genoms aktiv sind. Wird ein Gen aktiviert, dann wird die DNA in mRNA transkribiert und daraus resultiert in späterer Folge die Synthese eines Proteins.

Wenn mithilfe der Mikroarray-Analyse die Aktivität der Gentranskripte zum Zeitpunkt der Blutabnahme ermittelt und in Form von „Heatmaps“ visuell und farblich dargestellt werden, so kann aufgrund der in Erscheinung tretenden Muster auf eine spezifische Erkrankung geschlossen werden.

Gene, die hochreguliert wurden, werden rot und Gene mit einem geringen Aktivierungsgrad werden blau oder grün dargestellt. Die Heatmaps identifizieren somit jene Gene, die am besten zwischen viral und bakteriell unterscheiden können. Wenn die dafür am geeignetsten Gene gefunden wurden, kann in späterer Folge das Protein bestimmt werden, dass durch das Gen kodiert ist. Die neuen Biomarker geben dann besser als die heute zum Einsatz kommende Marker (CRP, IL6 oder PCT) Aufschluss darüber, ob es sich um eine virale und bakterielle Ursache handelt.

Zenz schätzt, dass es in etwa fünf Jahren in der Praxis dafür einen geeigneten Schnelltest geben wird. Dass die Analysen von Heatmaps dazu in der Lage sind, neue Biomarker zu identifizieren, konnte am Beispiel von Influenza- und bakteriellen Infektionen sowie bei der Differenzierung einer latenten und aktiven Tuberkulose in der Vergangenheit bereits gezeigt werden. Weiters ist es bereits gelungen, signifikante Unterschiede in den Expressionsmustern von Influenza-, „Respiratory-syncytial-virus“ (RSV) und bakteriellen Infektionen aufzuzeigen.

Der „genetische Fingerabdruck“ einer Infektion in Form von Biomarkern als krankheitsspezifischer Direktnachweis in den Praxen der Allgemeinmediziner, in den Ambulanzen sowie in den Intensivstationen der Spitäler wird es in Zukunft möglich machen, die Diagnostik bei Fieber unklarer Genese oder nichtzuordenbaren Symptomenkomplexen maßgeblich zu erleichtern.

Obwohl der angesprochene Schnelltest heute noch eher als ein theoretisches Konzept verstanden werden kann, so ist sein enormes Potenzial doch schon zu erahnen und die praktische Umsetzung in greifbarer Nähe.

Personalisierte Risikobewertung

Ein Weiteres, auf EUCLIDS aufbauendes, EU-Forschungsprojekt mit dem Ziel, das medizinische Management von fiebernden Kindern in Europa zu verbessern, startete Anfang 2016 und läuft bis Ende 2020. Der heimische Beitrag zu diesem vielversprechenden Forschungsvorhaben stammt erneut von der MedUni Graz unter der Leitung von Prof. Dr. Zenz.

PERFORM, „Personalisierte Risikobewertung bei fieberhaften Erkrankungen – Real Life Management in der Europäischen Union“ wird von der EU mit 18 Millionen Euro gefördert. Die definierten Ziele dieses Projektes sind – siehe Kasten.

Wenn die ehrgeizigen Studienziele erreicht werden, könnten stationäre Aufnahmen, invasive Untersuchungsmethoden und vor allem der teure und oftmals unnötige Einsatz von Antibiotika zum Wohle der Kinder und der besorgten Eltern langfristig gesehen wesentlich verkürzt werden.

Ziele von PERFORM

- Aus den Blutproben von bereits bestehenden Patientengruppen sollen unter Nutzung der Methoden der personalisierten Medizin spezielle Marker gefunden werden, die eine klare Aussage erlauben, ob es sich um eine bakterielle oder virale Infektion handelt.

- Vergleich der gegenwärtigen Praxis bei der Behandlung von fiebernden Kindern in verschiedenen europäischen Ländern. Wie ist deren Betreuung? Welche Untersuchungen werden durchgeführt? Wie wird behandelt? Wann werden Antibiotika verschrieben und welche Kosten fallen jeweils an? Mithilfe einer umfangreichen Datensammlung sollen diese Fragen am Ende beantwortet werden können.

- In den Patientengruppen mit fieberhaften Infektion soll eine prospektive Validierung der gefundenen Marker vorgenommen werden.

- Erarbeitung eines Management-Algorithmus unter Einbeziehung der neuartigen diagnostischen Marker und dessen Evaluierung.

- Etablierung neuer europaweiter Standards für die Behandlung von Kindern mit Fieber.

Literatur

1. Binder, A. et al., 2015, Monatschr. Kinderheilkd(163), S. 448-454

2. MedUni Graz, 2016, EU-Projekt zum besseren medizinischen Management von fiebernden Kindern

3. Zenz, W. et al., 2014, Monatschr. Kinderheilkd(162), S. 1110-1116.

Alexander Riegler

, Ärzte Woche 9/2017

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