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Onkologie 5. Oktober 2015

Zellen außer Rand und Band

Expertenbericht: Genveränderungen führen zu einem deregulierten Zellwachstum und in Folge zu Krebs.

Genetische und epigenetische Veränderungen können bei einem Organismus zu einem Tumor führen. Das Konzept dahinter wurde als „multistep carcinogenese“ definiert. In diesem spielen die Aktivierung von Onkogenen und die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen eine wesentliche Rolle.

Maligne Tumoren entstehen durch Akkumulationen genetischer und epigenetischer Veränderungen. Dieser Vorgang erfolgt schrittweise, entsprechend dem gültigen Konzept der mulitstep carcinogenese. Neben möglichen Spontanmutationen sind bereits zahlreiche Substanzen und Einflüsse bekannt, die von Außen entsprechende Veränderungen verursachen können, beispielsweise karzinogene/mutagene Substanzen, Strahlen und Viren.

Generell bewirken derartige Genveränderungen eine Veränderung des biologischen Konzepts der Zelle im Sinne eines gesteigerten und vor allem unkontrollierten Wachstums. Der dadurch entstehende Wachstumsvorteil gegenüber dem regulären, in kontrolliertem Gleichgewicht befindliche Gewebe, macht letztlich das aus, was durch den biologischen Dignitätsbegriff der Malignität charakterisiert ist.

Grundsätzlich unterscheidet man Keimbahnmutationen, die vererbt, in allen Zellen eines Organismus nachweisbar sind, und somatische Mutationen, die außerhalb der Keimbahn auftreten. Genveränderungen, die als Keimbahnmutationen vererbt werden, bilden eine wesentliche Voraussetzung für eine gesteigerte Neoplasieneigung – Tumorprädisposition – im Rahmen familiärer Tumorkrankheiten. Somatische Mutationen hingegen werden nicht vererbt und entstehen u. a. durch Einfluss von Mutagenen auf ein bestimmtes Gewebe; aus dem geht letztendlich auch der Primärtumor hervor. Dies zeigt beispielsweise der Zusammenhang von Zigarettenrauchen und Lungenkarzinom. Während geschätzt 90 Prozent aller malignen Neoplasien auf somatische Mutationen zurückgehen, entstehen nur 10 Prozent auf dem Boden einer vererbten Tumorprädisposition.

Tumorrelevante Genveränderungen sind äußerst vielfältig. Der Großteil davon betrifft sogenannte codierenden Gene (Gene die Proteinsynthesen steuern), wodurch es zu Veränderungen der entsprechenden Proteine, betreffend Struktur (Sequenz, Vollständigkeit/Verkürzung, Fusionsproteine) oder Expression (Überexpression, Expressionsverlust) kommt.

Gengruppen

Zahlreiche Gene, die bei Entstehung und Ausbreitung von malignen Tumoren eine Rolle spielen, sind bereits bekannt und charakterisiert. Grundsätzlich handelt es sich um Gene, die als normaler Bestandteil des Genoms, unter nicht veränderten Umständen, als sogenannte wild type, eine reguläre und kontrollierte Zellfunktion gewährleisten. Erst durch deren Veränderung ist die Voraussetzung für die Malignität der Zelle gegeben. Nicht alle Gene, die im Rahmen der Kanzerogenese verändert sind, spielen dabei eine gleichwertig dominierende Rolle. Hinsichtlich der Intensität ihrer Auswirkung unterscheidet man deshalb Driver Mutationen, die das Wachstum von Tumorzellen vorantreiben, und passenger Mutationen, die in diesem Vorgang eine untergeordnete Rolle spielen. Dieses Konzept hat unter anderem Bedeutung für die Planung der modernen zielgerichteten Tumor-Therapie erlangt, welche auf die Blockade von Genprodukten abzielt, die bestimmend für das Wachstum eines Tumors sind.

Aufgrund ihrer Wirkmechanismen lassen sich einige Gruppen von Genen charakterisieren. Zwei der wichtigsten, die jedoch nicht das gesamte und komplexe Spektrum an tumorrelevanten Genveränderungen darstellen, umfassen:

• Onkogene

• Tumorsuppressorgene

Aktive Onkogene

Onkogene sind Gene, die eine nicht-neoplastische Zelle aktiv in eine neoplastische Zelle umzuwandeln vermögen. Dabei handelt es sich um Gene, die unter normalen Umständen das Wachstum einer Zelle steuern, was unter anderem essenziell für die Regeneration und Reparation von Geweben ist.

Die zu Grunde liegenden Veränderungen betreffend hauptsächlich Mutationen (häufig Punktmutationen, auch als gain-of-function-Mutationen bezeichnet), Amplifikationen (Vermehrung eines Gens/Genabschnitts) und Translokationen (Ortsverlagerung eines Chromosomenteils oder Gens an eine andere Stelle). In diesem Zusammenhang spricht man auch von der Aktivierung eines Gens zu einem Onkogen. Beispiele dafür sind:

• Punktmutation: Kras, Nras, cKIT, RET

• Amplifikation: HER2neu, EGFR, c-myc, c-met

• Translokation: bcr/abl, EML4-ALK

Tumorsuppressorgene

Tumorsuppressorgene sind Gene, deren Produkte im Normalfall Kontrollfunktionen während des Zellzyklus ausüben. Sie gewährleisten unter anderem einen fehlerfreien Ablauf der DNA Replikation während der Zellteilung. Durch deren Inaktivierung/Funktionsausfall geht einer Zelle ein wesentliches Kontrollelement verloren, wodurch eine wichtige Voraussetzung für eine Tumorentstehung gegeben ist.

Während Onkogene aktiviert werden, ist bei Tumorsuppressorgenen der Weg der Inaktivierung ein dazu entgegengesetzter Mechanismus. Der Vorgang selbst, der zum Funktionsausfall führt, wird als Allelverlust bezeichnet. Ein Allelverlust findet üblicherweise in zwei aufeinanderfolgenden Schritten statt:

1. Deletion und Verlust des Gens im Locus eines Chromosoms

2. Punktmutation im Locus des korrespondierenden, zweiten Chromosoms

Dieser Inaktivierungsvorgang, der 1971 erstmals von A.G. Knudson als two-hit-Hypothese für die Entstehung von Retinoblastomen angenommen wurde, hat sich in Folge als ein wesentliches Charakteristikum für die Gruppe der Tumorsuppressorgene herausgestellt.

Während Onkogene mit Ausnahme des RET Onkogens (im Rahmen des MEN Syndroms) für die Ausbildung ererbter Tumorneigungen keine Rolle spielen, kommt den Tumorsuppressorgenen dafür eine wichtige Rolle zu. Entsprechend dem Mechanismus der two-hit-Hypothese wird ein erster Defekt aus einem der elterlichen Erbgüter mitgegeben, was zu dem ungünstigen Umstand führt, dass im Träger des Defekts lediglich ein zusätzlicher Schritt nötig ist, um zu einem Allelverlust als mögliche Voraussetzung für eine Tumorentstehung zu führen. Beispiele für ererbte Tumorneigungen siehe Tabelle.

Darüber hinaus kommt dem Allelverlust, und dadurch der Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen, auch bei der Entstehung sporadischer (nicht erblicher) Tumoren eine wichtige Rolle zu. So spielt beispielsweise die Inaktivierung des Gens p53 bei der Entstehung einer Vielzahl von Tumoren eine wichtige Rolle. Aufgrund seiner zentralen Stellung in der Kontrolle und Überwachung der Mitose, wurde es auch als „guardian of the genome“ bezeichnet.

Zusammenfassung

Maligne Tumoren entwickeln sich auf Basis genetischer und epigenetischer Veränderungen, entsprechend dem Konzept der multistep carcinogenese. Dabei spielt die Aktivierung von Onkogenen und die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen eine wesentliche Rolle. Während die Produkte der Onkogene aktiv eine Zelle anzutreiben, und dadurch zu unkontrolliertem Wachstum zu veranlassen vermögen, wirken Tumorsuppressorgene indirekt, sozusagen durch deren Inaktivierung und dem damit verbundenen Ausfall der von ihnen unter regulären Umständen ausgeübten Kontrolle. Aufgrund dieser Wirkmechanismen zählen aktivierte Onkogene häufig zu den driver Mutationen, die dominierend das Wachstum von Tumoren unterhalten und vorantreiben. Hingegen beraubt der Ausfall der Funktion von Tumorsuppressorgenen die Zelle einer wichtigen Kontrollfunktion, mit dem Effekt, dass schadhafte Zellen ungehindert den Zellzyklus durchlaufen können und auch weitere Tumor relevante Veränderungen hinzuzutreten vermögen.

Prof. Dr. Fritz Wrba war bis vor kurzem am Klinischen Institut für Pathologie der MedUni Wien tätig, und leitet den ÖÄK Diplomlehrgang Genetik.

Fritz Wrba, Ärzte Woche 41/2015

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