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Foto: Archiv-WMW Skriptum
Doz. Dr. Thomas Scheffold Institut für Herz-Kreislaufforschung Universität Witten/Herdecke, Deutschland
 
Kardiologie 23. März 2010

Genetisches Screening bei Kardiomyopathien

Ist die molekulargenetische Analytik tatsächlich hilfreich?

Die Diagnose Kardiomyopathien kann häufig erst im fortgeschrittenen Stadium gestellt werden, eine geeignete Behandlung erfolgt deshalb häufig erst sehr spät. Weil ein Zusammenhang mit genetischen Faktoren für einige Formen der Erkrankung nachgewiesen sind, könnte ein genetisches Screening von Vorteil sein.

Die Fortschritte der Gentechnologie haben in den vergangenen zwei Jahrzehnten zur Erforschung der Ursachen und zum besseren klinischen Verständnis der Kardiomyopathien beigetragen. Während die familiäre Häufung lange bekannt war, konnte erst mit den neuen Methoden deren genetische Ätiologie bewiesen werden. Inzwischen sind unzählige Mutationen in 40 Krankheitsgenen nachgewiesen. Deshalb regte auch eine Expertenkommission aus Mitgliedern der amerikanischen Herz-Kreislaufgesellschaften an, die alte Klassifikation der Kardiomyopathien nach rein morphologischen und funktionellen Kriterien in hypertrophe (HCM) bzw. hypertroph obstruktive (HOCM), dilatative (DCM), restriktive (RCM), arrhythmogen rechts-ventrikuläre (ARVC) und nicht-klassifizierbare Kardiomyopathien (jetzt: left ventricular non-compaction, LVNC) einer modifizierten Einteilung unter zusätzlicher Berücksichtigung der genetischen Ätiologie unterzuordnen. Die HCM, ARVC und LVNC werden den genetischen Formen, die DCM und RCM denen mit genetischer oder erworbener Ätiologie zugeordnet.

Mit Hilfe einer deutlich verbesserten Sequenziertechnik ist es heute möglich, die Vielzahl der relevanten Krankheitsgene zu sequenzieren. Das ist zwar kostenintensiv, aber die Ergebnisse sind innerhalb weniger Tage verfügbar, so dass diese auch für zeitnahe Therapieentscheidungen herangezogen werden könnten.

Provokante Frage zulässig

Mit der Verfügbarkeit molekulargenetischer Analytik bei Kardiomyopathien ist die provokante Frage nach Sinn oder Unsinn nicht nur vor dem Hintergrund stetig steigender Kosten im Gesundheitswesen zulässig. Die entscheidende Frage ist, ob das genetische Screening in der Diagnostik und Therapie von Kardiomyopathiepatienten tatsächlich hilfreich ist.

Empfehlungen für die Genanalytik wurden erst im letzten Jahr in den Leitlinien der amerikanischen Gesellschaft für Herzinsuffizienz zusammengefasst: Darin wird das genetische Screening zurzeit lediglich bei H[O]CM und ARVC empfohlen (Evidenz-Level A). Bei beiden Erkrankungen kann in der Mehrzahl der Fälle eine familiäre Häufung und in einer genetischen Analyse der häufigsten Krankheitsgene in mehr als der Hälfte der Fälle ein positiver Befund erhoben werden. Bei DCM (Evidenz-Level B), RCM und LVNC (Evidenz-Level C) wird in deutlich weniger als der Hälfte der Fälle eine familiäre Häufung bzw. eine Mutation in einem der bekannten Krankheitsgene nachgewiesen, weshalb bei diesen Erkrankungen eine Routineanalytik noch nicht empfohlen wird. Hier sollten die Patienten eher in Studien(-register) eingeschlossen werden, um den endgültigen Stellenwert des genetischen Screenings zu prüfen.

Frühe Risikoeinschätzung

Da Patienten mit H(O)CM und ARVC meist klinisch asymptomatisch und dennoch durch den plötzlichen Herztod bedroht sind, erscheint hier eine frühe Diagnostik sowie die Möglichkeit der Risikostratifizierung durch ein genetisches Screening besonders hilfreich. Die Erwartungen, welche die ersten genetischen Befunde bei Kardiomyopathien hervorriefen, zielten darauf ab, das individuelle Risiko besser einschätzen zu können, vor allem bei der Entscheidung für die Therapie mit einem implantierbaren Kardioverter/Defibrillator (ICD). Lediglich bei H(O)CM sind sieben Mutationen bekannt, drei im Gen der b-Myosinschwerkette MYH7: R403Q, R453C, R719W), zwei im Gen des kardialen Troponin-T (TNNT2: R92Q, E160del) sowie zwei im Gen des kardialen Troponin-I (TNNI3: A157V, S199N), die mit einem deutlich erhöhten Risiko für den plötzlichen Herztod einhergehen. Dennoch kann die Entscheidung für die präventive Implantation eines ICD nicht alleine daraus abgeleitet werden, sondern erfordert die Berücksichtigung weiterer klinischer Parameter wie die Septumdicke, das Auftreten ventrikulärer Rhythmusstörungen sowie die Häufung eines plötzlichen Herztodes bei Familienmitgliedern unter dem 50. Lebensjahr.

Genetisches Screening

Neben dem erhöhten Risiko für einen plötzlichen Herztod sind allen Kardiomyopathieformen die inkomplette und altersabhängige Penetranz der Pathomorphologie des Herzens gemein. Das heißt, dass die Diagnose häufig erst in fortgeschrittenem Stadium gesichert werden kann, was nicht selten eine frühe therapeutische Intervention verhindert.

Hier bietet sich ein genetisches Screening an: So kann etwa bei Patienten mit unklarer Herzhypertrophie ein positiver Genbefund die Diagnose einer HCM bereits in einem frühen Stadium sichern und die Vermeidung extremer körperlicher Belastungen (Leistungssport) sowie regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen werden. Da allerdings noch nicht alle Krankheitsgene identifiziert sind, schließt ein Negativbefund eine genetische Ursache nicht aus. Bei Patienten mit positivem Genbefund können morphologisch noch unauffällige bzw. asymptomatische Familienmitglieder früh identifiziert und ebenfalls gezielten Präventivmaßnahmen zugeführt werden. Wenn auch das genetische Screening bei Kardiomyopathien in den europäischen Leitlinien noch keine Berücksichtigung fand, rückt dessen Einführung in die Routinediagnostik doch näher.

Der Originalartikel inklusive Literaturquellen ist nachzulesen im Magazin Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 2/2010.

© Springer-Verlag, Wien

Von Doz. Dr. Thomas Scheffold , Ärzte Woche 12 /2010

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