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Abb. 1: Klassifikation der Kardiomyopathien nach morphologischen und funktionellen Kriterien in hypertrophe (HCM) bzw. hypertroph obstruktive (HOCM), dilatative (DCM), restriktive (RCM), arrhythmogen rechts-ventrikuläre (ARVC) und nicht-klassifizierbare K
 
Kardiologie 19. Februar 2010

Genetisches Screening bei Kardiomyopathien

Thomas Scheffold, Stephan Waldmüller, Priska Binner und Loukas Argyriou, Dortmund

Sinn oder Unsinn?

Die Fortschritte der Gentechnologie haben in den letzten zwei Jahrzehnten entscheidend zur Erforschung der Ursachen und zum besseren klinischen Verständnis der Kardiomyopathien beigetragen. Während dem erfahrenen Kliniker die familiäre Häufung dieser Erkrankungen schon lange bekannt war, bewiesen erst die neuen Methoden deren genetische Ätiologie. Inzwischen sind unzählige Mutationen in nicht weniger als 40 Krankheits-Genen nachgewiesen. Deshalb regte auch eine Expertenkommission aus Mitgliedern der amerikanischen Herz-Kreislaufgesellschaften an, die alte Klassifikation der Kardiomyopathien nach rein morphologischen und funktionellen Kriterien in hypertrophe (HCM) bzw. hypertroph obstruktive (HOCM), dilatative (DCM), restriktive (RCM), arrhythmogen rechts-ventrikuläre (ARVC) und nicht-klassifizierbare Kardiomyopathien (jetzt: left ventricular non-compaction – LVNC) einer modifizierten Einteilung unter zusätzlicher Berücksichtigung der genetischen Ätiologie unterzuordnen. Die HCM, ARVC und LVNC werden den genetischen Formen, die DCM und RCM denen mit genetischer oder erworbener Ätiologie zugeordnet.

Verfügbarkeit genetischer Untersuchungen

Bis vor wenigen Jahren war die genetische Untersuchung von Krankheitsgenen aufgrund des immensen Untersuchungsaufwandes und der hohen Kosten nur wenigen Patienten vorbehalten, die im Rahmen von Studien untersucht wurden. Darüber hinaus waren die Ergebnisse teilweise erst nach Jahren verfügbar, so dass die Analysen zwar wissenschaftlich von Bedeutung waren, für die Routine jedoch praktisch ohne Konsequenzen blieben. Erst mit Hilfe einer deutlich verbesserten Sequenziertechnik ist es heute möglich, die Vielzahl der relevanten Krankheitsgene entweder im Hochdurchsatzverfahren oder simultan mit Micro-Arrays zu sequenzieren. Dies ist zwar immer noch kostenintensiv, aber die Ergebnisse sind inzwischen innerhalb weniger Tage verfügbar, so dass diese jetzt auch für zeitnahe Therapieentscheidungen herangezogen werden könnten.

Mit der zunehmenden Verfügbarkeit molekulargenetischer Analytik bei Kardiomyopathien ist die provokante Frage nach Sinn oder Unsinn nicht nur vor dem Hintergrund stetig steigender Kosten im Gesundheitswesen zulässig; die entscheidende Frage ist, ob das genetische Screening in der Diagnostik und Therapie von Kardiomyopathiepatienten tatsächlich hilfreich ist?

Indikation zur genetischen Untersuchung

Empfehlungen für die Genanalytik wurden erst im letzten Jahr in den Leitlinien der amerikanischen Gesellschaft für Herzinsuffizienz zusammengefasst: Darin wird das genetische Screening zurzeit lediglich bei H[O]CM und ARVC empfohlen (Evidenz-Level A). Bei beiden Erkrankungen kann in der Mehrzahl der Fälle eine familiäre Häufung und in einer genetischen Analyse der häufigsten Krankheitsgene in mehr als der Hälfte der Fälle ein positiver Befund erhoben werden. Bei DCM (Evidenz-Level B), RCM und LVNC (Evidenz-Level C) wird in deutlich weniger als der Hälfte der Fälle eine familiäre Häufung bzw. eine Mutation in einem der bekannten Krankheitsgene nachgewiesen, weshalb bei diesen Erkrankungen eine Routineanalytik noch nicht empfohlen wird. Hier sollten die Patienten vornehmlich in Studien(-register) eingeschlossen werden, um den endgültigen Stellenwert eines genetischen Screenings zu prüfen (Abb. 1).

Frühe Risikoeinschätzung

Da Patienten mit H(O)CM und ARVC überwiegend klinisch asymptomatisch und dennoch durch den plötzlichen Herztod bedroht sind, erscheint hier eine frühe Diagnostik sowie die Möglichkeit der Risikostratifizierung durch ein genetisches Screening besonders hilfreich. Die Erwartungen, welche die ersten genetischen Befunde bei Kardiomyopathien hervorriefen, zielten darauf ab, das individuelle Risiko besser einschätzen zu können, vor allem bei der Entscheidung für die Therapie mit einem implantierbaren Kardioverter/Defibrillator (ICD). Lediglich bei H(O)CM sind 7 Mutationen bekannt, drei im Gen der β-Myosinschwerkette MYH7: R403Q, R453C, R719W), zwei im Gen des kardialen Troponin-T (TNNT2: R92Q, E160del) sowie zwei im Gen des kardialen Troponin-I (TNNI3: A157V, S199N), die mit einem deutlich erhöhten Risiko für den plötzlichen Herztod einhergehen. Dennoch kann die Entscheidung für die präventive Implantation eines ICD nicht alleine daraus abgeleitet werden, sondern erfordert die Berücksichtigung weiterer klinischer Parameter, wie die Septum- dicke, das Auftreten ventrikulärer Rhythmusstörungen sowie die Häufung eines plötzlichen Herztodes bei Familienmitgliedern unter dem 50. Lebensjahr.

Genetisches Screening

Neben dem erhöhten Risiko für einen plötzlichen Herztod sind allen Kardiomyopathieformen die inkomplette und altersabhängige Penetranz der Pathomorphologie des Herzens gemein. Dies bedeutet, dass die Diagnose häufig erst in fortgeschrittenem Stadium der Erkrankung gesichert werden kann und verhindert nicht selten eine frühe therapeutische Intervention. Gerade hier bietet sich ein genetisches Screening an: So kann beispielsweise bei Patienten mit unklarer Herzhypertrophie ein positiver Genbefund die Diagnose einer HCM bereits in einem frühen Stadium sichern und die Vermeidung extremer körperlicher Belastungen (Leistungssport) sowie regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen werden. Da allerdings noch nicht alle Krankheitsgene identifiziert sind, schließt ein Negativbefund eine genetische Ursache nicht aus. Bei Patienten mit positivem Genbefund können morphologisch noch unauffällige bzw. asymptomatische Familienmitglieder früh identifiziert und ebenfalls gezielten Präventivmaßnahmen zugeführt werden.

 

Wenn auch das genetische Screening bei Kardiomoypathien in den europäischen Leitlinien noch keine Berücksichtigung fand, rückt dessen Einführung in die Routinediagnostik doch spürbar näher.

Zur Person
Priv.-Doz. Dr. Thomas Scheffold
Institut für Herz-Kreislaufforschung
Universität Witten/Herdecke
Otto-Hahn-Straße 15
44227 Dortmund
Deutschland
Fax: 0231 9742-6151
E-Mail:
www.herz-kreislaufforschung.de

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