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Abb. 1: Schema erblicher Ursachen von Ionenkanal-Krankheiten

Abb. 2: Zwischen Januar und März 2009 identifizierte Gene oder Loci von kardiovaskulären und anderen Erkrankungen

Abb. 3: Schematischer Aspekt der Pharmakogenetik am Beispiel Clopidogrel

Abb. 4: 3- bis 6mal höhere Rate an Stentthrombosen bei Patienten mit genetischer Variante mit niedrigerer Funktion des Cytochrom 2C19 Enzyms

Abb. 5: Metaanalyse aller Studien bezüglich Mortalitätsrate und Stentthromboserate

Abb. 6: DNA-Testing rangiert an Platz 5 der wichtigsten und entscheidenden “Life Changers“

 
Kardiologie 19. Februar 2010

Genetik und Kardiologie

Otmar Pachinger, Innsbruck

Neue Erkenntnisse bei Krankheitsursachen und Medikamentenwirkungen

Heute wird die medizinische Forschung zunehmend durch Genetik, Molekulargenetik, durch Molekular- und Zellbiologie geprägt. Das gilt auch für viele Bereiche in der Kardiologie.

 

Mit der erfolgreichen Analyse der erblichen Ursachen von Ionenkanal-Krankheiten (z. B. Long-QT-Syndrom, etc.), der hypertrophen Kardiomyopathie und anderer Herzmuskelerkrankungen werden Krankheiten erklärbar, die in nicht geringem Umfang zum Risiko des plötzlichen Herztodes beitragen (Abb. 1). Die Ursachen von „Volkskrankheiten“ wie essentielle Hypertonie oder Atherosklerose sind komplex, und viele Studien laufen diesbezüglich. Aber auch in diesen Bereichen gewinnt der Beitrag der Genetik an Bedeutung.

Abbildung 2 demonstriert die allein zwischen Januar und März 2009 identifizierten Gene oder Loci von kardiovaskulären und anderen Erkrankungen.

 

Mehr als 99 % unseres Erbgutes sind bei allen Menschen identisch, jedoch alle 500–1000 Basenpaare ist ein bestimmter Baustein unserer Genoms gegen einen anderen ersetzt. Kommt ein solcher Austausch bei mindestens 1 % der Bevölkerung vor, so spricht man von „SNP“ einem Single Nukleotid-Polymorphismus. SNPs spielen eine große Rolle in der Entstehung von Krankheiten und sind auch beim Ansprechen auf eine Therapie von hoher Bedeutung.

Nicht jeder Mensch reagiert auf ein Medikament gleich gut oder gleich schlecht, und aus diesem Grund geht der Trend immer mehr in Richtung einer individualisierten Therapie.

Abbildung 3 illustriert schematisch den Aspekt der Pharmakogenetik. Für den Kardiologen ist die Variabilität der Antiplättchensubstanz Clopidogrel hinreichend bekannt. Diese „Non Responder“ sind fast 25 %, und dieser „Drug Failure“ verursacht ischämische Ereignisse nach Koronarintervention einschließlich von Stentthrombosen. Clopidogrel ist ein Prodrug, welches zum aktiven Metaboliten transformiert werden muss. Dazu ist das Cytochrom 2C19 notwendig, und es ergibt viele Koronarpatienten, welche die genetische Variante mit einem Funktionsverlust dieses Cytochrom 2C19 Enzyms tragen. Bei diesen Patienten ist das Risiko für eine Stentthrombose 3- bis 6mal höher (Abb. 4).

Abbildung 5 zeigt eine Metaanalyse aller Studien bezüglich Mortalitätsrate und Stentthromboserate. Damit wurde gezeigt, dass diese Genvariante einen eindeutigen Einfluss auf kardiovaskuläre Ereignisse hat.

Ein Screening-Test für diese Genvariante ist möglich und könnte Patienten mit diesem Defekt identifizieren.

Die kürzlich zugelassene Substanz Prasugrel entfaltet seine Wirkung im Rahmen der Aktivierung der Thrombozytenaggregation durch irreversible Bindung an den ADP-Rezeptor P2Y12 Rezeptor. An der Bildung des aktiven Metaboliten aus Prasugrel sind verschiedene Cytochrome beteiligt. Aus der Vielzahl beteiligter Cytochrome wurde geschlossen, dass eine ausreichende Bildung des aktiven Metaboliten mit entsprechender klinischer Wirkung selbst dann möglich ist, wenn eines dieser Cytochrome z. B. durch Arzneimittelinteraktion beeinflusst wird. Bei Patienten mit KHK haben Cytochrom 2C19 Varianten keinen Einfluss auf die aktiven Metabolite von Prasugrel.

Dieses Beispiel aus der Pharmakogenetik unterstreicht die Bedeutung der Genomforschung für die Identifizierung von genetischen Ursachen und die sich daraus ergebenden Folgeaktivitäten.

 

Im März 2009 hat ein Gremium der University of Pennsylvania in einer Umfrage die 5 größten „Life Changers“ in den letzten 30 Jahren zu erfassen versucht. DNA-Testing rangiert an Platz 5 der wichtigsten und entscheidenden Life Changers (Abb. 6).

Zur Person
o. Univ.-Prof. Dr. Otmar Pachinger
Universitätsklinik für Innere Medizin III
Kardiologie
Medizinische Universität Innsbruck
Anichstraße 35
6020 Innsbruck
Fax: ++43/512/504-22767
E-Mail:

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