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Genetik 6. Oktober 2009

Nobelpreis 09: Wider die Unsterblichkeit der Krebszellen

Die drei diesjährigen Medizin-Nobelpreisträger Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider und Jack W. Szostak haben erforscht, warum die meisten Zellen nach vielen Teilungen sterben, Krebszellen dagegen sich ungehindert vermehren. Diese Entdeckung ist heute Basis für neue Medikamente in der Krebstherapie.

Das so genannte Unsterblichkeitsenzym Telomerase, das einerseits vor der Alterung schützt, andererseits entscheidend für die Vermehrung von Krebszellen verantwortlich ist, ist seit einigen Jahren Gegenstand der Krebsforschung. Diese Medikamente, welche die Wirkung der Telomerase blockieren, gelten als viel versprechender neuer Therapieansatz.Telomerasehemmer sollen die Aktivität der Telomerase hemmen bzw. die Telomere instabilisieren und somit Tumorzellen wieder der Mortalisierung zuführen.

 

Die Ansätze beinhalten sowohl direktes Targeting der Telomere als auch der Telomerase als Telomer-stabilisierendes Enzym. Entwickelt wurden kleinmolekulare Inhibitoren (z.B.: BIBR1532 gegen die katalytische Untereinheit der Telomerase), Oligonukleotide (z.B.: GRN163L gegen die RNA-Komponente der Telomerase) oder G-Quadruplex-interaktive Substanzen (zielen direkt gegen die G-reiche Telomer-DNA, z.B.: BRACO19).

Onkolytische Viren und tumorspezifische Vakzine

Dazu kommen Versuche mit onkolytischen Viren und die Möglichkeit, Telomerase als Ziel tumorspezifischer Vakzine zu verwenden. Im letzteren Fall liegen bereits Resultate einiger vielversprechender klinischer Studien mit Telomerase-Peptiden vor.

Zusätzlich zielen Kombinationsschemata von Telomeraseinhibitoren mit klassischer Chemotherapie vor allem auf die Abtötung der von der Chemotherapie schwer erreichbaren „Tumorstammzellen“ ab. Dieses sich langsam teilende Zellkompartiment kann selbst in geringster Zahl wieder zum Tumorwachstum führen und wird heute als eine entscheidende Quelle für therapieresistente Rezidive im Rahmen der klassischen Chemotherapie angesehen.

Probleme und Lösungen

Ein Hauptproblem des Telomer/Telomerase-Therapieansatzes besteht darin, dass eine zum Zelltod führende Telomerverkürzung erst nach mehreren Zellteilungen zu erwarten ist. Folglich muss das Therapeutikum relativ lange und vor allem kontinuierlich auf den Tumor einwirken, um eine Nachsynthese von Telomersequenzen mittels Telomerase zu verhindern.

Die Länge der Telomere und die Teilungsaktivität in einem Tumorgewebe würden dann entscheiden, ab wann es zum Absterben der Krebszellen kommt. Gemildert wird dieses Zeitproblem dadurch, dass Telomerase-positive Tumorzellen generell relativ kurze Telomere aufweisen. Darüber hinaus wurde für einige Telomerase-Inhibitoren eine rasche, Telomer-unabhängige Zytotoxizität nachgewiesen.

In einer in der renommierten amerikanischen Fachzeitschrift „Cancer Research“ publizierten Arbeit konnte eine österreichische Arbeitsgruppe rund um Walter Berger vom Institut für Krebsforschung zeigen, dass Telomerase zusätzlich zur (telomerabhängigen) Immortalisierung eine (telomerunabhängige) proliferationsfördernde Wirkung auf Lungenkrebszellen ausübt.

Dies könnte erklären, warum eine Hemmung der Telomerase in manchen Krebszellen schon nach kurzer Zeit und unabhängig von der Telomerlänge eine zytotoxische Wirkung auf Krebszellen ausübt.

Die Zukunft der Telomerasehemmer

Weitere Fortschritte erwarten sich die Wissenschaftler von einer Kombination der Telomeraseforschung mit der Nanotechnologie, die als Schlüsseltechnologie des 21. Jahrhunderts gilt und in der Medizin zu beschleunigten Heilmethoden, Verbesserung von Therapien einzelner Krankheiten und Fortschritten im Bereich der Diagnostik geführt hat.

Was nun die Telomerasehemmer betrifft, deren Wirkweise noch nicht optimal ist, werden die wirksamsten dieser Substanzen nun in Nanopartikel verpackt, die eine verbesserte Aufnahme der Wachstumshemmer in die Tumorzelle, beziehungsweise den Wirkort, den Zellkern, ermöglichen. Dies könnte die Heilungschancen für Krebs in Zukunft dramatisch verbessern.

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Nobelpreis für Telomerase-Entdecker

Nobelprize.org

 

Gabriele Vasak

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