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Abb. 1: Familienstammbaum bei X-Chromosomalem Erbgang am Beispiel des M. Fabry
Mit freundlicher Genehmigung der MPS Gesellschaft   www.mps-austria.at

Abb. 2: Gesicht eines 4-jährigen Jungen mit Mukopolysaccharidose Typ II. Charakteristisch ist die Makrozephalie mit prominenter Stirn, die vollen Gesichtzüge, buschige Augenbrauen, und der durch die Makroglossie bedingte offene Mund.

 
Genetik 21. September 2009

Angeborene Stoffwechselstörungen

Klinik, Diagnostik und Therapie

Überblick

Diese kompakte Übersichtsarbeit soll in die Thematik der angeborenen Stoffwechselstörungen einführen und zum Nachlesen in der einschlägigen Fachliteratur anregen. In keinem Fall erhebt diese Arbeit den Anspruch auf Vollständigkeit, sondern kann lediglich exemplarisch einzelne Beispiele aufgreifen.

Obwohl sich angeborene Stoffwechselstörungen prinzipiell in jedem Lebensalter manifestieren können, gehören sie aufgrund der häufig früh auftretenden Symptome traditionell in den Arbeitsbereich der Pädiatrie. Aufgrund weit reichender Fortschritte in der Diagnostik, des Neugeborenenscreenings und der Therapie vieler angeborener Stoffwechselstörungen nimmt die Zahl der betroffenen Erwachsenen stetig zu. Oft werden diese Patienten aufgrund fehlender Infrastruktur und Expertise an den internistischen Kliniken, weiter an den pädiatrischen Stoffwechselabteilungen betreut. Erst vereinzelt gibt es entsprechende Sprechstunden für erwachsene Stoffwechselpatienten, diese vor allem im anglo-amerikanischen Ausland.

Ursache

Durch die Fehlfunktion eines Enzymes kommt es typischerweise zu einer erhöhten Substratkonzentration bei gleichzeitig verminderter Synthese eines Produktes (zum Beispiel hypoketotische Hypoglykämie bei Fettsäureoxidationsdefekten oder ATP Mangel bei Atmungskettendefekten). Das angehäufte Substrat kann selbst toxisch sein (zum Beispiel Methylmalonsäure, Propionsäure oder Glutarsäure bei den entsprechenden Organoazidopathien) oder in eine toxisch wirkende Substanz umgewandelt werden. Alternativ kann das Substrat in verschiedenen Zellen gespeichert werden und einen zellulären Response hervorrufen (zum Beispiel Speicherung von Heparan-, und Dermatansulfaten bei verschiedenen Mukopolysaccharidosen). Außerdem können angeborenen Stoffwechselstörungen defekte Membranproteine oder Transporter ursächlich zugrunde liegen.

Häufigkeit

Angeborene Stoffwechselstörungen sind individuell selten, wobei die häufigeren Störungen unter ihnen eine Inzidenz von 1:2.500 (familiäre Hypercholesterinämie) bis 1:8.000 (Phenylketonurie) erreichen. Alle angeborenen Stoffwechselstörungen erfüllen die Definition der Orphan Diseases (seltene Krankheiten) (nähere Informationen unter www.orpha.net).

Genetik

Angeborene Stoffwechselstörungen sind immer vererbt, sodass für zukünftige Geschwisterkinder von betroffenen Indexpatienten abhängig vom Vererbungsmodus immer ein erhöhtes Wiederholungsrisiko besteht. Die Mehrzahl der angeborenen Stoffwechselstörungen – etwa 80 bis 90 Prozent – wird autosomal rezessiv vererbt. Hierbei besteht ein Wiederholungsrisiko von 25 Prozent, wobei beide Eltern obligate Mutationsträger sind. Eine Konsanguinität der Eltern ist ein weiterer Hinweis auf das Vorliegen einer autosomal rezessiven Krankheit. Weniger als 2 Prozent der Störungen werden X-Chromosomal vererbt (zum Beispiel: M. Fabry, Mukopolysaccharidose Typ II, Kreatin Transporter Defekt u.a.) wohingegen etwa 10 bis 15 Prozent mitochondrial vererbt werden. Beispielsweise können Atmungskettendefekte, in Abhängigkeit des betroffenen Proteins sowohl mitochondrial als auch autosomal rezessiv vererbt werden. Nur einige wenige Stoffwechselstörungen werden autosomal dominant vererbt (zum Beispiel Hawkinsinuria).

Im klinischen Alltag kommt der sorgfältigen Erhebung der Familienanamese und Darstellung des Familienstammbaumes über mindestens drei Generationen eine große Bedeutung zu. Abbildung 1 zeigt einen Stammbaum eines X-Chromosomalen Erbganges am Beispiel des M. Fabry.

Klinische Präsentation

Angeborene Stoffwechselstörungen können sich akut, subakut oder chronisch präsentieren. Das Krankheitsspektrum der jeweiligen Störungen reicht in der Regel von sehr schwer (neonatale Verlaufsform) bis sehr mild (oligosymptomatisch, adulte Verlaufsform).

Akute Stoffwechselentgleisung – Phänotyp Intoxikation

Die akute Präsentation zeigt sich klinisch häufig unter dem Bild einer Intoxikation (Stoffwechselentgleisung), die vorwiegend im Rahmen von katabolen Episoden (interkurrente Infekte, längere Fastenperioden, Operationen, Stress) in jedem Lebensalter erstmalig auftreten kann, wobei die Wahrscheinlichkeit einer erstmaligen Entgleisung mit zunehmendem Lebensalter geringer wird. Ab dem jungen Erwachsenenalter ist eine erstmalige Entgleisung sehr unwahrscheinlich, jedoch nicht ausgeschlossen. So können Frauen mit einem unerkannten X-chromosomal vererbten Harnstoffzyklusdefekt, dem Ornithin-Transcarbamylase Mangel, nach einer erhöhten Proteinzufuhr auch im Erwachsenenalter erstmalig eine Hyperammonämie entwickeln.

Die akute neonatale Stoffwechselentgleisung bei Organoazidopathien und Harnstoffzyklusdefekten tritt häufig bereits in der ersten Lebenswoche nach Beginn der Ernährung auf. Nach einigen Tagen vermeintlichen Wohlbefindens entwickeln die betroffenen Kinder ein klinisches Bild, das sich oft von dem einer neonatalen Infektion oder Sepsis nicht unterscheiden lässt. Rezidivierendes Erbrechen, Trinkschwäche, Somnolenz, Krampfanfälle und/oder Muskelschwäche können erste Symptome einer beginnenden oder bereits manifesten Entgleisung sein.

Klinische Symptome

Angeborene Stoffwechselstörungen können sich durch eine Vielzahl von klinischen Symptomen manifestieren, die von neurologischen Symptomen (Muskelschwäche, Epilepsie, Ataxie, Dystonie) bis zu Dysmorphien bei lysosomalen Speicherkrankheiten, Cholesterinsynthesedefekten oder peroxisomalen Störungen reichen (Tabelle 1).

Basisdiagnostik

Die Basisdiagnostik bei Verdacht auf eine angeborene Stoffwechselstörung steht in jeder Kinderabteilung bzw. -klinik als Notfalldiagnostik innerhalb längstens einer Stunde zur Verfügung. Zur Basisdiagnostik gehören: Glukose, Säure-Basen Status, Elektrolyte, Kreatinin, Harnstoff, Transaminasen, (Triglyzeride), Kreatinkinase, Laktat und Ammoniak im Plasma, sowie Ketonkörper im Harnstix.

Hilfreich ist die Berechnung der Anionenlücke (Summe der Konzentrationen von Natrium und Kalium (Kationen)/Summe der Konzentrationen von Chlorid und Bikarbonat (Anionen)). Die Anionenlücke liegt bei gesunden Kindern zwischen 6 und 15. Bei Werten größer als 20 besteht der hochgradige Verdacht auf das Vorliegen einer angeborenen Stoffwechselstörung (Organoazidopathien, Laktatazidose), einer diabetischen Ketoazidose oder einer Intoxikation (Salicylate, Ethylenglykol und andere). Bei schweren Infektionen und bei Sepsis kann die Anionenlücke unter Umständen leicht erhöht sein.

Erhärtet sich der Verdacht auf das Vorliegen einer angeborenen Stoffwechselstörung, ist rechtzeitig Kontakt mit dem regionalen Stoffwechselzentrum aufzunehmen bzw. das Kind nach Rücksprache zu transferieren.

Hyperammonämie

Die (neonatale) Hyperammonämie stellt immer einen metabolischen Notfall dar und bedarf neben der raschen Diagnostik einer sofortigen Therapie an einem ausgewiesenen Stoffwechselzentrum. Die Langzeitprognose hängt entscheidend vom rechtzeitigen Therapiebeginn und der damit verbundenen raschen Absenkung der Ammoniakkonzentrationen ab. Dabei bedarf es neben einer medikamentösen Therapie (Arginin, Natriumbenzoat, Natriumphenylazetat) oft des Einsatzes der Hämofiltration oder Hämodialyse unter intensivmedizinischen Maßnahmen. Die Eiweißzufuhr sollte für weniger als 24 bis 48 Stunden gestoppt werden, wobei auf eine hochkalorische Zufuhr von Glukose und Fett zur Vermeidung einer Katabolie geachtet werden sollte.

Entscheidend ist die frühzeitige Bestimmung des Ammoniak bei allen Neugeborenen und Kindern, deren Symptomatik (siehe unten) an das Vorliegen einer akuten Stoffwechselentgleisung denken lässt. Die Bestimmung des Ammoniak sollte in gekühlten Röhrchen und ohne Verzögerung rasch im Labor erfolgen. Unnötige Verzögerungen, nicht gekühlte und/oder hämolytische Proben führen zu falsch hohen Werten.

Ursachen einer Hyperammonämie können neben angeborenen Stoffwechselstörungen (Harnstoffzyklusdefekte, Organoazidopathien), ein Leberversagen anderer Ursache (Gallengangsatresie, Intoxikation), erhöhte Muskelaktivität (Beatmung, epileptischer Anfall) oder eine transiente Hyperammonämie bei offenem Ductus venosus sein.

Laktatazidose

Neben angeborenen Stoffwechselstörungen (Atmungskettendefekte, Defekte des Pyruvatdehydrogenase Komplex, Biotinstoffwechselstörungen, Defekte der Oxidation langkettiger Fettsäuren, Organoazidopathien, Glykogenosen und Glukoneogenesedefekte) als primäre Ursachen, spielen sekundäre Ursachen eine bedeutende Rolle. Zu möglichen sekundären Ursachen zählen: problematische Blutentnahme (gestaut), Hypoxie anderer Ursache, Sepsis, Intoxikation, epileptischer Anfall, Muskeltraining.

Stoffwechseldiagnostik

Zur basalen Stoffwechseldiagnostik gehört die Bestimmung der Azylkarnitine im Plasma/Trockenblut, der Aminosäuren im Plasma, sowie der organischen Säuren im Harn. (Tabelle 4). Diese Diagnostik sollte immer im Rahmen einer möglichen akuten Präsentation einer Stoffwechselstörung abgenommen werden und entsprechend rasch notfallmäßig (innerhalb von wenigen Stunden) analysiert werden. Entscheidend ist die Abnahme der Proben während der Entgleisung, noch bevor entsprechende therapeutische Maßnahmen gesetzt werden.

Die weitere spezielle Stoffwechseldiagnostik dient weniger dem „Screening“ auf angeborene Stoffwechselstörungen im allgemeinen, sondern viel mehr der zielgerichteten Diagnostik bei entsprechendem klinischen Verdacht (Tabelle 4). Eine molekulargenetische Bestätigung einer biochemischen Diagnose sollte in jedem Fall angestrebt werden.

Neugeborenenscreening

In vielen europäischen Ländern wird ein umfangreiches Neugeborenenscreening durchgeführt (Deutschland 11 Krankheiten, Österreich 29 Krankheiten, Schweiz 6 Krankheiten). Hierbei wird am 3.-5. Lebenstag von jedem Neugeborenen Blut abgenommen und auf eine Filterkarte getropft, die an das jeweilige Screeninglabor zur Untersuchung geschickt wird. Auf diesem Weg werden bereits viele Patienten im Neugeborenenalter diagnostiziert. Ein Teil der Störungen manifestiert sich unter Umständen bereits vor Einlangen des Screeningergebnisses (zum Beispiel Harnstoffzyklusdefekte, Methylmalonazidurie). Atypische und milde Verlaufsformen werden teilweise nicht erfasst.

Therapie

Bis zum Erhalt der Ergebnisse der Basisdiagnostik sollte mit Ausnahme einer Glukoseinfusion, die sich an der hepatischen Glukoseproduktionsrate orientiert (8-10mg/kg/min), keine weitere Ernährung erfolgen. Bei fortschreitender Katabolie kann die Glukoseinfusionsrate gesteigert werden, dies allerdings unter der Voraussetzung einer regelmäßigen Kontrolle von Elektrolyt-, Laktat- und Glukosewerten. Nach Diagnosestellung erfolgt die spezifische Therapie (Tabelle 5).

Ausgewählte Krankheitsgruppen:

Im Folgenden sollen einzelne, angeborene Stoffwechselstörungen exemplarisch dargestellt werden.

Störungen des Eiweißstoffwechsels am Beispiel der Phenylketonurie:

Die Phenylketonurie (PKU) ist eine der häufigsten angeborenen Stoffwechselstörungen. Der PKU liegt ein Mangel des Enzyms Phenylalaninhydroxylase zugrunde, das die Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin katalysiert. Dies führt zu einer hohen Phenylalaninkonzentration im Blut und in Folge zu erhöhten Phenylalaninkonzentrationen im ZNS. Aufgrund der neurotoxischen Wirkung des Phenylalanins kommt es im Laufe der ersten Lebensmonate zu einer progredienten, teilweise irreversiblen zentralen Nervenzellschädigung. Klinisch zeigen diese Kinder eine zunehmende, schwerste psychomotorische Entwicklungsverzögerung, Verhaltensauffälligkeiten und epileptische Anfälle. Betroffene, nicht behandelte Kinder haben in der Regel eine hypopimentierte Haut und blonde Haare. Seit Einführung des Neugeborenenscreening auf PKU in den frühen 60er Jahren, auf Initiative von Dr. Robert Guthrie, werden die betroffenen Kinder in der ersten Lebenswoche diagnostiziert und mit einer Phenylalanin-armen Ernährung behandelt (Tabelle 3). Unter dieser Therapie entwickeln sich die Kinder altersentsprechend.

Störungen der Fettsäureoxidation am Beispiel des MCAD Mangel:

Beim MCAD Mangel können mittelkettige Fettsäuren in der Betaoxidation nicht vollständig abgebaut werden, sodass vermindert Acetyl-CoA zur Ketonkörpersynthese und Glukoneogenese zur Verfügung steht. Folge ist ein erhöhtes Risiko von Hypoglykämien Im Rahmen von längeren Fastenperioden und/oder katabolen Episoden. Die Therapie besteht in der Vermeidung von längeren Fastenperioden und in frühzeitigen Gaben von oralen oder parenteralen Kohlenhydraten zur Vermeidung von Hypoglykämien und um einer katabolen Stoffwechsellage vorzubeugen.

Lysosomale Speicherkrankheiten am Beispiel der Mukopolysaccharidose Typ II:

Der MPS II liegt ein intralysomaler Mangel des Enzyms Iduronat-2-sulfatase, die X chromosomal vererbt wird, zugrunde. Durch diesen Enzmangel kommt es zu einem verminderten Abbau von Dermatan- und Heparansulfaten (Glykosaminoglykane) im Lysosom, deren progredienten Speicherung in allen Organen und der damit verbundenen Organdysfunktionen. Die Leitsymptome der MPS II sind „volle“ Gesichtszüge, die im Laufe der ersten Lebensjahre an Deutlichkeit zunehmen können, Makrozephalie, Makroglossie (Abbildung 2), Hepatosplenomegalie, Knochenveränderungen (Dysostosis multiplex), Klauenhände mit Karpaltunnelsyndrom und Minderwuchs. Zusätzlich treten im ersten und zweiten Lebensjahr häufige Infekte (> 8/Jahr) der oberen Luftwege und Mittelohren auf, die oft mit Antibiotika therapiert werden müssen. Chronische Mittelohrergüsse sind keine Seltenheit und müssen häufig mit Paukenröhrchen behandelt werden. In etwa 40 bis 60 Prozent der betroffenen Kinder kommt es zu einer mehr oder minder ausgeprägten Mitbeteiligung des Zentralnervensystems. Diese Mitbeteiligung äußert sich in einer frühen Verlangsamung der psychomotorischen Entwicklung bzw. fortschreitender Entwicklungsverzögerung bis regelhaft eine Regression der psychomotorischen Entwicklung eintritt. Bei diesen schweren Verläufen einer MPS II ist die Lebenserwartung deutlich eingeschränkt.

 

Neben Supportivmaßnahmen, wie Physio- und Ergotherapie steht seit etwa zwei Jahren ein rekombinantes Enzympräparat zur intravenösen Therapie der MPS II zur Verfügung. Die ersten Ergebnisse sind viel versprechend, wenngleich die zentralnervöse Beteiligung aufgrund der Bluthirnschranke nicht beeinflusst werden kann.

Literatur: beim Verfasser

1 Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Salzburg

Korrespondenz: Univ. Doz. Dr. Dr. h.c. Olaf Bodamer FACMG Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Müllner Hauptstr. 48 5020 Salzburg E-Mail:
Zum Autor
Univ. Doz. Dr. Dr. h.c. Olaf Bodamer
Studium der Medizin an der Rupprecht-Karls Universität Heidelberg. Ausbildung zum Facharzt für Kinder- und Jugendheilkunde an den Kinderkliniken Ludwigshafen, Erlangen und London. Fellowship in Medical Genetics am Baylor College of Medicine, Houston. Ernennung zum Fellow of the American College of Medical Genetics in 1999. Nach Wechsel an die Wiener Kinderklinik 2001, Leiter des Bereiches für angeborene Stoffwechselstörungen und pädiatrische Genetik und des österreichischen Neugeborenenscreening von 2004-2008. Verleihung des Doctoris Honoris Causa der Semmelweiss Universität Budapest 2008. Seit Februar 2009 Oberarzt an der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Salzburg. Autor von mehr als 80 wissenschaftlichen Publikationen und Buchbeiträgen, Mitglied zahlreicher Editorial und Scientific Boards.
Tabelle 1 Ausgewählte angeborene Stoffwechselstörungen
und deren Leitsymptome
StoffwechselstörungLeitsymptome
Fettsäureoxidationsdefekte Nicht-ketotische Hypoglykämie
Cardiomyopathie*, Myopathie*, Retinitis pigmentosa*
Tyrosinämie Hepatopathie, Leberversagen, Tubulopathie
Galaktosämie „Gram negative“ Sepsis, Leberversagen, unbehandelt hohe Mortalität
Glykogenosen Ketotische Hypoglykämie, Laktatazidose, Hypertriglyceridämie
Hepatomegalie, Cardiomyopathie**, Myopathie**
Peroxisomale Störungen Hepatopathie, ZNS-Beteiligung, Skelettbeteiligung, Faziale Dysmorphie (Zellweger)
Kreatinsynthesedefekte ZNS Beteiligung, Epilepsie, Muskuläre Hypotonie, Verhaltens-auffälligkeiten
Mukopolysaccharidosen Hepatosplenomegalie, Skelettbeteiligung, Augenbeteiligung ZNS-Beteiligung***
Glykosilierungsdefekte
(CDG Syndrome)
Hepatopathie, Gerinnungsstörungen, ZNS Beteiligung
Diarrhoen (CDG Ib)
* langkettige Fettsäureoxidationsdefekte
** Glykogenose Typ II (M. Pompe), Glykogenose Typ IIIa,
Glykogenose Typ V (nur Myopathie)
*** keine ZNS Beteiligung bei MPS IVa, MPS VI und bei milden
Verlaufsformen der übrigen MPS
Tabelle 2 Ammoniakkonzentrationen bei gesunden Kindern und bei Verdacht auf das Vorliegen einer Stoffwechselstörung
Gesunde Neugeborene < 110 μmol/l
„Kranke“ Neugeborene 110-180 μmol/l
Verdacht auf Stoffwechselstörung> 200 μmol/l
   
Kinder > 4 Wochen 50-80 μmol/l
Verdacht auf Stoffwechselstörung> 100 μmol/l
  μmol/l = μg/dl x 0.59
(nach Vademecum Metabolicum 3. Auflage, Zschocke/Hoffmann)
Tabelle 3 Laktatkonzentrationen bei gesunden Kindern und bei Verdacht auf das Vorliegen einer Stoffwechselstörung
Gesunde Neugeborene Blut < 2.1 mmol/l
  Liquor < 1.8 mmol/l
  mmol/l = mg/dl x 0.11
(nach Vademecum Metabolicum 3. Auflage, Zschocke/Hoffmann)
Tabelle 4 Stoffwechseldiagnostik illustriert anhand ausgewählter Beispiele.
AnalytKörperflüssigkeitStoffwechselstörung
Aminosäuren Plasma
Liquor (/Plasma Ratio)
Harn
Aminoazidopathien, Alanin erhöht bei Mitochondriopathien
Serinsynthesedefekte, NKHG*
Tubulopathien
Organische Säuren Harn Organoazidopathien, Biotinstoffwechsel, Fettsäureoxidationsdefekte, Vitamin B12 Stoffwechsel
Azylkarnitine Trockenblut
Plasma
Fettsäureoxidationsdefekte, Organoazidopathien, Karnitinstoffwechsel
Homocystein Plasma Homozystinurie, Vitamin B12 Stoffwechsel
Ketonkörper Plasma Ketolysedefekt
Glykosaminoglykane Sammelharn Mukopolysaccharidosen
Sialinsäuren Sammelharn Sialidose, Sialurie,
Glykosylierung Transferrin Plasma CDG Syndrome**
Guanidinoazetat
Kreatin/Kreatinin
Harn, Trockenblut
Harn
Kreatinsynthesedefekte
Kreatintransporterdefekt
Überlangkettige Fettsäuren Plasma Adrenoleukodystrophie
Peroxisomale Störungen (Zellweger...)
Pipecolinsäure Plasma Peroxisomale Störungen
Pyridoxinresponsive Epilepsie***
* Nicht Ketotische Hyperglyzinämie
** Congenital disorders of glycosylation (Glykosylierungsdefekte)
*** geeignet als Suchtest. Spezifischer Analyt bei Pyridoxinresponsiven Epilepsien ist alpha Aminoadipic-Semialdehyd
Diese Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Für weitere Informationen sei auf die einschlägigen Reviewartikel sowie Fachbücher verwiesen.
Tabelle 5 Therapeutische Prinzipien bei ausgewählten Stoffwechselstörungen
Therapeutische EbenenTherapienKrankheitsbeispiele
Substrat Substratinhibition
Substratreduktion
M. Gaucher
Phenylketonurie, Harnstoffzyklusdefekte
Produkt Produktsubstitution Kreatinstoffwechselstörungen
Enzym Enzymersatztherapie Lysosomale Speicherkrankheiten
(M. Gaucher, MPS I u.a.)
Gen Knochenmarkstransplantation
Lebertransplantation
ALD*, MPS I** u.a.
Tyrosinämie u.a.
*Adrenoleukodystrophie; ** Mukopolysaccharidose Typ I
Fazit für die Praxis
Vor allem bei akut auftretenden Symptomen im Neugeborenenalter, auch wenn diese uncharakteristisch erscheinen, ist an das Vorliegen einer angeborenen Stoffwechselstörung zu denken. Die Basisdiagnostik steht jedem an der Klinik tätigen Pädiater zur Verfügung und erlaubt eine erste grobe Einschätzung, inwieweit tatsächlich eine Stoffwechselstörung vorliegen könnte. Der Bestimmung des Ammoniak kommt hierbei besondere Bedeutung zu. Während der Entgleisung sollten neben der Basisdiagnostik bereits Blut-, und Harnproben für die Stoffwechseldiagnostik abgenommen werden. Ziel ist die zeitgerechte, rasche Diagnose und Therapiebeginn zur Vermeidung von Morbidität und Mortalität.

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