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Der HPV-Impfstoff ist für Kinder ab einem Alter von 9 Jahren, Jugendliche und Erwachsene zugelassen.
 
Impfen 29. August 2016

Höhepunkte der HPV-Forschung

Expertenbericht. Weltweit ist Gebärmutterhalskrebs die vierthäufigste Tumorerkrankung der Frau. Die Ursache für ein Zervixkarzinom ist eine lang anhaltende Infektion mit bestimmten Typen des humanen Papillomavirus. Gegen die zwei gefährlichsten Typen (HPV 16/ 18) gibt es bereits seit 2006 zwei Impfstoffe, und seit 2015 ist ein Impfstoff auf dem Markt, der gegen 5 weitere Hochrisikotypen schützt.

In Deutschland erkrankten nach Hochrechnungen der Dachdokumentation Krebs am Robert Koch-Institut auf der Basis von Krebsregisterdaten im Jahr 2012 etwa 4.600 Frauen an Gebärmutterhalskrebs. In Österreich waren 2012 laut Statistik Austria insgesamt 405 Frauen bzw. sieben von 100.000 Frauen der Bevölkerung von bösartigen Neuerkrankungen des Gebärmutterhalses betroffen. Noch in den 1970er-Jahren war Gebärmutterhalskrebs in Deutschland die häufigste Krebserkrankung der weiblichen Geschlechtsorgane.

Heute steht er an 12. Stelle der Krebserkrankungen bei Frauen, wobei Gebärmutterhalskrebs am häufigsten im Alter von 40 bis 44 Jahren diagnostiziert wird. Vorstufen finden sich jedoch häufig schon bei 20- bis 30-jährigen Frauen. Ein erster Häufigkeitsgipfel des Zervixkarzinoms liegt bei Frauen zwischen 35 und 59 Jahren, mit einem mittleren Erkrankungsalter von 52 Jahren. Nach einem vorübergehenden Rückgang steigt die Erkrankungshäufigkeit ab dem 65. Lebensjahr erneut an.

Entdeckung von Tumorauslösern

Die Beteiligung von Papillomaviren an malignen Tumorerkrankungen wurde erstmals 1922 bei der seltenen vererbbaren Erkrankung Epidermodysplasia verruciformis durch Lutz und Lewandowsky beschrieben. Diese Patienten entwickeln flache Warzen an fast allen sonnenexponierten Körperpartien, die relativ häufig zu Plattenepithelkarzinomen entarten. 1946 erkannte Lutz und später 1957 Stefanie Jablonska aus Warschau die virale Natur dieser Erkrankung. In Zusammenarbeit mit Gerard Orth vom Institut Pasteur gipfelte dies 1972 in der Entdeckung des HPV 5, welches als erstes Papillomavirus regelmäßig in Plattenepithelkarzinomen von Epidermodysplasie-Patienten nachgewiesen werden konnte.

1976 formulierte Harald zur Hausen (siehe auch Interview auf Seite 8) eine neue Hypothese zur Entstehung von Gebärmutterhalskrebs. Er wies darauf hin, dass Genitalwarzen über eine ähnliche Epidemiologie wie das Zervixkarzinom verfügten. Er folgerte weiter, dass Genitalläsionen, die andere Papillomavirustypen enthalten als normale Hautwarzen, im Gegensatz zu diesen maligne entarten können. Ebenso sei dies bei Peniskarzinomen der Fall und er stellte im selben Artikel die Frage, wieso denn nicht Papillomaviren, die bekanntermaßen Tumoren bei Epidermodysplasie-Patienten und im Kaninchentiermodell auslösen können, nicht auch für die Entstehung von Gebärmutterhalskrebs verantwortlich sein könnten. Nach intensiver Forschung klonierte die Arbeitsgruppe um zur Hausen die genomische DNA von HPV 6 aus genitalen Warzen sowie die genomische DNA von HPV 11 aus einem Larynxpapillom. Mit diesen beiden klonierten Genomen begann die Suche nach den möglichen Erregern des Zervixkarzinoms und anderer bösartiger Tumoren des Genitaltrakts wie Vulva- und Peniskarzinom. Der erste aufsehenerregende Fortschritt gelang der Gruppe von Harald zur Hausen im Jahr 1983, in dem HPV 11-verwandte DNA-Sequenzen in 4 aus 24 malignen Tumoren entdeckt wurden.

Nachweis von HPV 16 und 18 gelungen

Der finale Durchbruch gelang nur 5 Monate später, als das Virusgenom aus einem Zervixkarzinom, welches zu HPV 11 verwandte DNA-Sequenzen enthielt, kloniert wurde. Dieses Virusgenom wurde dann als Probe verwendet, um 18 Zervixkarzinome aus Deutschland zu untersuchen und zu zeigen, dass 11 (61 %) der untersuchten Zervixkarzinome sowie 29 % der Vulva- und Peniskarzinome exakt diesen Virustyp enthielten, der damals HPV 16 genannt wurde. Nur ein Jahr später gelang die Klonierung und der Nachweis von HPV 18 als dem zweithäufigsten HPV-Typen im Zervixkarzinom. Bis heute hat sich an dem Befund, dass HPV 16 und 18 weltweit in ca. 70 % aller Zervixkarzinome zu finden sind, nichts geändert. Spätere Untersuchungen mit ca. 1.000 Zervixkarzinomen aus allen Teilen der Welt zeigten, dass 99,7 % aller Zervixkarzinome positiv für ca. 13 HPV-Typen (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68) sind, und führten zu deren Risikoeinstufung als Klasse-I- bzw. -IIa-Karzinogen durch die WHO für die Entstehung von Gebärmutterhalskrebs.

Inzwischen ist unbestritten, dass die persistente Infektion mit bestimmten Typen von HPV, v. a. HPV 16, 18, 31 und 33 einen notwendigen Risikofaktor für die Entstehung des Zervixkarzinoms darstellt. Andere Kofaktoren wie Rauchen, langjährige Einnahme von oralen Kontrazeptiva, mehr als 5 Schwangerschaften und Koinfektionen wie HIV, Chlamydien und HSV2 spielen zwar auch eine weitere Rolle, sind aber im Vergleich zum Risikograd der persistenten HPV-Infektion eher von geringerer Bedeutung.

Immunbiologie von Papillomaviren

Impfungen sind medizinische Maßnahmen, die Erkrankungen und daraus resultierende Todesfälle mit der höchsten Kosteneffizienz verhindern. Die Verfahren der Gentechnologie haben auch die Möglichkeiten zur Herstellung von Impfstoffen revolutioniert. So werden heute einzelne gereinigte Proteine zur Immunisierung eingesetzt, die gentechnisch hergestellt wurden und in einigen Vakzinen (z. B. gegen Hepatitis B) bereits seit Jahrzehnten ohne schwerwiegende Nebenwirkung zum Einsatz kommen. Da Papillomaviren keine systemische Infektion bewirken, findet die erste Immunabwehr am betroffenen Epithel, also z. B. an der Schleimhaut der Zervix statt. Hier spielen Mechanismen der nicht adaptiven Immunabwehr wie bestimmte Zytokine zur Kontrolle von HPV-infizierten Keratinozyten die erste Rolle. Die Etablierung einer persistierenden Infektion ist wahrscheinlich durch eine Umgehung dieser ersten Kontrollinstanz möglich. Da HPV-infizierte Keratinozyten fest in den Epithelverband eingegliedert sind und nicht wandern, kann die adaptive Immunantwort nur durch antigenpräsentierende Zellen im Epithel (Langerhans-Zellen), die infizierte Zellen oder virale Komponenten erkennen, initiiert werden.

Das Immunsystem spielt eine große Rolle bei der Kontrolle der Infektion, da HPV-Infektionen meist transient sind und bei infizierten Personen virusspezifische Antikörper sowie T-Helfer- und zytotoxische T-Zellen nachgewiesen werden können. Bei der spontanen Regression von Warzen ist oft eine Infiltration von Makrophagen, NK-Zellen und/oder CD4+- T-Lymphozyten im infizierten Gewebe zu finden. Man kann vermuten, dass Papillomaviren im Zervixepithel durch eine Kombination von Verstecken vor dem angeborenen Immunsystem und dessen gezielter Unterdrückung lang andauernde Infektionsperioden erreichen. Antikörper gegen die HPV-Strukturproteine L1 bzw. L2 treten nur bei etwa der Hälfte der infizierten Personen auf und gelten als Marker für durchgemachte Infektionen. In der Regel hält der dadurch aufgebaute Immunschutz jedoch nur wenige Jahre an und Reinfektionen sind möglich. Zusammen mit den Befunden aus Tierexperimenten bildeten diese Beobachtungen die Basis für die Entwicklung prophylaktischer Impfstoffe gegen HPV-Infektionen.

Tiermodell für die Vakzineentwicklung

1933 führte Richard Shope vom Rockefeller Institut Princeton die zellfreie Übertragbarkeit aus Extrakten des Cottontail Rabbits durch, deren malignes Potenzial 1 Jahr später von Rous und Beard in domestizierten Kaninchen entdeckt wurde. Dieses Kaninchenmodellsystem ist bis heute ein ausgezeichnetes Modell, anhand welchem auch der erste Impfstoff, der die Grundlage der heutigen HPV-Vakzine bildet, entwickelt wurde.

Im Hauskaninchen lassen sich experimentell mit CRPV-Viruspartikeln, aber auch mit reiner viraler DNA, Papillome erzeugen, die selten spontan regredieren und meist als gutartige Warzen für 6 bis 12 Monate persistieren und dann aber in 80–100 % der Fälle zu malignen Tumoren progredieren.

Bereits 1992 konnte die Arbeitsgruppe von Wettstein an der UCLA, Los Angeles zeigen, dass die Immunisierung von Kaninchen mit dem Haupstrukturprotein L1 von CRPV eine hohe Schutzwirkung vor der Infektion mit Viruspartikeln erreichte und folgerten, dass die Entwicklung einer Vakzine, basierend auf den Strukturproteinen L1 und L2 von Papillomaviren, ein Erfolg versprechender Weg sei. Da sich Papillomaviren nicht im präparativen Maßstab in Zellkultur vermehren lassen, ist die Entwicklung eines Impfstoffs aus attenuierten oder inaktivierten Viren nicht möglich.

Leere Viruspartikel (VLP) als Impfstoff

Ein eleganter Ausweg ergibt sich durch den Einsatz von sogenannten „virus-like particles“ (VLP), die sich aufgrund der Eigenschaft der viralen Hauptstrukturproteine zur spontanen Partikelbildung leicht herstellen lassen und die sich in ihrer Morphologie und ihren antigenen Eigenschaften nicht von infektiösen Viruspartikeln unterscheiden. VLP bilden sich aus 360 Molekülen des Hauptstrukturproteins L1 zusammen mit dem anderen Strukturprotein L2 (12–72 Kopien pro Partikel), aber auch in dessen Abwesenheit. In den drei derzeit zugelassenen Impfstoffen werden VLP verwendet, die durch Expression von L1-rekombinanten Bakuloviren in Insektenzellen (GSK) oder durch die gentechnologische Herstellung von VLP in Hefe (Merck) entstehen. Aufgrund der Herstellungsweise enthalten VLP keine virale DNA und sind somit also nicht infektiös und erfüllen so in idealer Weise die Voraussetzungen für einen sicheren Impfstoff.

1995 konnte dann wiederum im Kaninchenmodell eine Protektion nach Impfung mit CRPV-L1-VLP gezeigt werden, die auf die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern, jedoch nicht auf zellvermittelte Immunität zurückzuführen ist. Diese Erkenntnis beruht auf der Beobachtung, dass die Verhinderung der Entstehung von Warzen nur nach Infektion mit Viruspartikeln, jedoch nicht mit viraler DNA möglich war. Andere Tiermodelle zeigten ebenfalls einen protektiven Effekt. Die Immunität gegen eine Infektion beruht auf den nach Immunisierung in hohen Titern auftretenden neutralisierenden Antikörpern, da sich der Impfschutz durch passiven Transfer von IgG aus immunisierten Tieren auf die Rezipienten übertragen lässt. Auch bei humanpathogenen Papillomaviren führen Immunisierungen mit VLP zur Bildung neutralisierender Antikörper wie es ursprünglich mit HPV 11, 16 oder 18 in Affen und dann später in klinischen Studien gezeigt wurde. 1993 gelang es Gissmann vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Zusammenarbeit mit Kollegen vom US-amerikanischen National Institute of Health (NIH), solche virusähnlichen Partikel aus dem Hauptkapsidprotein (L1) von HPV 16 herzustellen. Andere beteiligte Institutionen, die zur Entwicklung der HPV-Vakzine beitrugen, waren die Georgetown University und die University of Rochester aus den USA sowie die Universität von Queensland, Australien. Das Gen für das als L1 bezeichnete Protein diente dem US-amerikanischem Unternehmen Merck als Basis für die erste zugelassene Vakzine.

Impfstoffe für den Menschen

Als HPV-spezifische Impfstoffe zur Verhinderung von Gebärmutterhalskrebs stehen die Produkte der Firmen Merck (in Zusammenarbeit mit Sanofi/Pasteur) und GlaxoSmithKline (GSK) zur Verfügung. Cervarix von GSK enthält VLP von HPV 16 und HPV 18, den beiden häufigsten mit Zervixkarzinom assoziierten Virustypen (zusammen etwa 70  % der weltweit auftretenden Fälle). Gardasil von Merck beinhaltet außerdem noch VLP der Typen 6 und 11 zum zusätzlichen Schutz vor Genitalwarzen. Gardasil 9 enthält zusätzlich noch VLP der HPV-Typen 18, 31, 33, 45, 52 und 58. Gardasil wurde in Europa im September 2006 zugelassen, Cervarix im Oktober 2007 und Gardasil 9 im Juni 2015.

In mehreren klinischen Studien wurden Verträglichkeit und Immunogenität der VLP von HPV 6, 11, 16 und 18 demonstriert. Nach der Immunisierung von etwa 50.000 Frauen (etwa die Hälfte davon erhielt Placebo) standen in den ersten klinischen Studien Informationen zur hohen Effizienz der Vakzine zur Verfügung. Es zeigt sich ein Schutz gegen persistierende Infektionen der Zervix mit HPV 16 und 18 sowie gegen damit assoziierte CIN („cervical intraepithelial neoplasia“) und gegen Genitalwarzen, verursacht durch HPV 6 und 11 bei gleichzeitigem Auftreten von neutralisierenden Antikörpern. In den klinischen Studien mit Cervarix waren auch Kreuzreaktivitäten gegen zu den Impfviren HPV 16/18 nahe verwandten Viren HPV 31, 33 und 45 zu beobachten. Der Schutz gegen zervikale Läsionen durch die Impfviren ist annähernd 100 %, wenn Frauen vor einer Infektion mit den Impfviren nach Protokoll vakziniert werden. Die Nachbeobachtungsdauer der in den Studien geimpften Mädchen und Frauen beträgt bisher mindestens 9 Jahre. Über diesen Zeitraum hielt der HPV-Impfschutz vollständig an. Wie lange der Impfschutz anhält und ob und wann möglicherweise eine Auffrischung erforderlich ist, wird weiterhin untersucht. Da die nach natürlicher Infektion induzierten Antikörper nicht in allen Fällen eine Reinfektion verhindern, ist unklar, welche Titer für einen Schutz ausreichend sind. Wenn diese Information vorliegt, wird es notwendig sein, einen Labortest zur Bestimmung der Serumantikörper anzubieten, um im Einzelfall die Empfehlung für eine Auffrischungsimpfung zu geben.

Früherkennungsuntersuchung weiterhin notwendig

Trotz der Verfügbarkeit der Impfung müssen Frauen weiterhin zur Früherkennungsuntersuchung gehen, da auch bei den Geimpften aufgrund der anderen Hochrisiko-HPV-Typen immer noch ein Restrisiko für Gebärmutterhalskrebs bestehen bleibt. Daher müssen die Frauen aufgeklärt werden, auch nach der Impfung weiterhin an der Früherkennungsuntersuchung teilzunehmen. In jedem Fall ergibt sich langfristig eine Kostenersparnis und damit die Deckung der Kosten für die Impfung durch die zu erwartende sinkende Inzidenz der Hochrisiko-HPV-bedingten Krebsvorstufen, die viel häufiger als das Zervixkarzinom sind und unser Gesundheitssystem mit hohen Kosten belasten. Noch wichtiger ist der Nutzen für die geimpften Frauen selbst, denen nach Modellrechnungen ein großer Prozentsatz an Behandlungen mit den damit verbundenen physischen und psychischen Belastungen erspart bleibt. Seit Mitte des Jahres 2016 steht der neue nonavalente Impfstoff Gardasil 9 von Sanofi Pasteur MSD zur Verfügung, welcher im Vergleich zu Gardasil vor 5 weiteren HPV-Typen schützt. Die insgesamt 7 Hochrisikotypen, gegen die der Impfstoff schützt, sind gemeinsam für ca. 90 % der Fälle von Gebärmutterhalskrebs verantwortlich. Außerdem wird mit dem Impfstoff auch weiterhin den beiden häufigsten Genitalwarzen auslösenden HPV 6 und 11 vorgebeugt. Gardasil 9 ist in Österreich für Kinder und Jugendliche zwischen 9 und 14 Jahren in einem 2-Dosen- oder 3-Dosen-Schema zugelassen. Alle vorliegenden Daten zeigen, dass Gardasil 9 bezüglich Wirksamkeit, Sicherheitsprofil und Immunogenität genauso gut wie der bisherige Impfstoff Gardasil ist.

Impfung von Burschen

In Österreich werden Buben im Rahmen von Schulimpfungen bereits seit 2014 geimpft. In der Schweiz wird seit Juli 2016 die HPV-Impfung bei Buben von den Krankenkassen übernommen. Auch in Deutschland gibt es Forderungen und Initiativen für die Impfung von Buben, z. B. von der Sächsischen Impfkommission und der Stiftung Männergesundheit.

Die Impfung würde auch hier nachweislich vor HPV-assoziierten Krebserkrankungen wie Genitalwarzen, Peniskarzinom und Tumoren des Mund- und Rachenbereichs schützen sowie das Übertragungsrisiko von HPV generell gesenkt werden. Außerdem erhöht die Impfung in der allgemeinen Bevölkerung den Schutz des Einzelnen durch die sog. Herdenimmunität.

Die HPV-Vakzine ist somit neben dem Hepatitis-B-Impfstoff der bislang einzige prophylaktische Impfstoff, der gegen spezifische Krebserkrankungen zur Verfügung steht. Im Gegensatz zur HBV-Vakzine schaltet er jedoch absolut notwendige Risikofaktoren für die Entstehung des Zervixkarzinoms aus, da das primäre Leberzellkarzinom auch andere Ursachen haben kann.

Prof. Dr. Thomas Iftner ist als Leiter der Sektion Experimentelle Virologie, Institut für Medizinische Virologie am Universitätsklinikum Tübingen tätig. Quelle Der Originalartikel „Humane Papillomaviren und Zervixkarzinom“ inklusive Literaturangaben ist erschienen in „Der Onkologe“ 8/2016, DOI:10.1007/s00761-016-0091-8, © Springer Verlag

Info

HPV-spezifischer Impfstoff: Dosen-Schemata

Info

Thomas Iftner

, Ärzte Woche 35/2016

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