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Neurologie 9. Juli 2013

Die Krux mit den Amyloid-Ablagerungen

Im Kampf gegen Alzheimer ist ein Durchbruch noch immer in weiter Ferne.

Klar ist mittlerweile: Beta-Amyloid-Ablagerungen aufzulösen bringt nichts. Und am besten müsste Alzheimer behandelt werden, weit bevor Symptome auftreten.


Auf den ersten Blick scheint es paradox zu sein: Obwohl viele der Therapien, die inzwischen gegen das Alzheimerprotein Beta-Amyloid entwickelt wurden, sehr effektiv sind, haben die Patienten davon keinen Nutzen. So ließen sich mit Impfstoffen und monoklonalen Antikörpern zwar Beta-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn von Betroffenen auflösen - die Therapeutika taten also genau das, was sie tun sollten. Auf die kognitive Leistung von Alzheimerpatienten hatte dies aber keinen Einfluss, auch ließ sich die Progression der Erkrankung nicht bremsen.
Daran erinnerte Professor Elio Scarpini von der Universität Mailand auf dem Kongress der European Neurological Society (ENS) in Barcelona.

Eine Impfstudie wurde abgebrochen

Scarpini nannte als Beispiel etwa die Impfung mit dem Amyloid-Beta-Fragment AN1792: Im Jahr 2002 musste eine Phase-II-Studie vorzeitig abgebrochen werden, da bei 18 der etwa 300 behandelten Patienten eine aseptische Meningoenzephalitis auftrat. Insgesamt hatte die Immunisierung nach einem Jahr keinen signifikanten Einfluss auf die Kognition, wenngleich sich bei einigen Patienten mit sehr hohen Antikörpertitern die geistigen Fähigkeiten etwas stabilisiert hatten - jedoch nicht bei allen. Post-mortem-Analysen zeigten auch, dass bei manchen Patienten mit hohen Antikörpertitern zwar das Amyloid gut aus dem Gehirn gelöst wurde, dies aber nicht den geringsten Einfluss auf Kognition und Krankheitsprogression hatte.

Nach ähnlichen Fehlschlägen mit monoklonalen Antikörpern gehen die meisten Alzheimerexperten inzwischen davon aus, dass eine Anti-Amyloid-Therapie bei Betroffenen zu spät kommt und eigentlich viel früher einsetzten müsste - noch vor den ersten kognitiven Symptomen.
Darauf deuten auch Ergebnisse von Biomarker-Untersuchungen: So beginnt die Amyloidablagerung schon zwei bis drei Jahrzehnte vor den klinischen Symptomen.
Haben die Patienten erst einmal Gedächtnisprobleme, dann ist das Gehirn schon weitgehend mit dem Amyloid gesättigt, und die Amyloidlast bleibt konstant oder geht sogar wieder leicht zurück. Jedenfalls scheint bei Alzheimerkranken Beta-Amyloid kaum noch für die weitere Progression relevant zu sein.

Drei Präventionsstudien am Start

Um zu prüfen, ob wenigstens eine frühere Therapie gegen Beta-Amyloid von Nutzen ist, werden derzeit drei große Präventionsstudien initiiert. Zwei davon, so Scarpini, nehmen Personen mit familiärer Alzheimerdemenz auf. Die Träger einer dominanten Mutation für eine familiäre Alzheimerdemenz erkranken in der Regel in einem genau determinierten Alter - man kann also im Voraus wissen, wann die Symptome einsetzen und Jahre davor mit einer präventiven Therapie beginnen.

An einer der Studien, der Alzheimer Prevention Initiative (API), nehmen 300 noch gesunde Mitglieder einer Großfamilie aus Kolumbien teil, in der eine Mutation im Gen für Presenilin 1 bei jedem Dritten vorkommt - etwa 100 der Teilnehmer werden also erkranken. Das Gen liefert einen Bestandteil des Gamma-Sekretase-Komplexes, der für den Amyloid-Stoffwechsel wichtig ist. Die Mutationsträger erkranken meist im Alter von etwa 45 Jahren. Behandelt wird mit dem gegen Beta-Amyloid gerichteten monoklonalen Antikörper Crenezumab von Genentech.
Beteiligt sind auch die National Institutes of Health (NIH) der USA sowie die private Banner Foundation. Die Therapie wäre erfolgreich, wenn sie den Ausbruch der Erkrankung zumindest verzögern könnte.

Mutationsstudie mit 240 Teilnehmern
Ebenfalls bei familiärer Alzheimerdemenz prüft das Netzwerk DIAN (Dominantly Inherited Alzheimer Network) präventive Therapien. Teilnehmer sind 240 Personen aus Familien mit einer Mutation in einem der drei bekannten Gene für eine dominant vererbbare Alzheimerdemenz. Insgesamt 160 Teilnehmer tragen die Mutation, die Hälfte davon ist noch kognitiv normal, die übrigen haben bereits leichte Symptome der Erkrankung, sind aber noch nicht pflegebedürftig.

Zur Auswahl stehen drei gegen Amyloid gerichtete Medikamente, darunter die beiden monoklonalen Antikörper Solanezumab (Lilly) und Gantenerumab (Roche). Solanezumab konnte in einer Phase-III-Studie bei leicht Erkrankten den kognitiven Abbau etwas bremsen, was die Hoffnung nährt, dass eine frühe Therapie wirksam ist.
Gantenerumab wird derzeit bei älteren Teilnehmern mit leichten kognitiven Einschränkungen geprüft. Als dritte Substanz ist ein Beta-Sekretase-Hemmer von Lilly im Gespräch.

Die dritte große Präventionsstudie nimmt 1.000 ältere Personen mit einem hohen Risiko für eine sporadische Alzheimerdemenz auf.

Mehrere Impfstoffe in Phase I/II

Die Teilnehmer der Studie "Anti-Amyloid treatment in Asymptomatic Alzheimer's Disease" (A4 Trial) sind über 70 Jahre alt, noch kognitiv normal, weisen aber auffällige Befunde beim Amyloid-PET auf - bei ihnen lagert sich bereits massiv Beta-Amyloid ab. 500 der Teilnehmer bekommen den Antikörper Solanezumab, 500 Placebo.
Ein weiterer Arm mit 500 unbehandelten Probanden ohne auffälliges Amyloid-PET dient ebenfalls als Kontrollgruppe. Die drei Studien haben bereits begonnen oder sind noch in der Vorbereitung.

Neben den zahlreichen monoklonalen Antikörpern gegen Beta-Amyloid, die in Therapiestudien mit bereits erkrankten Alzheimerpatienten gescheitert sind, stehen für präventive Studien bald noch weitere Therapeutika zur Verfügung.
Scarpini nannte sieben weitere monoklonale Antikörper, die derzeit in Phase-I- und -II-Studien geprüft werden. Hinzu kommen einige Ansätze zur aktiven Immunisierung. Nach dem Debakel mit den Meningoenzephalitiden durch AN1792 ist man jedoch hiermit etwas vorsichtiger geworden.

Professor Bengt Winblad vom Karolinska-Institut in Stockholm hatte vor kurzem Sicherheitsdaten zu einem verkürzten Beta-Amyloid-Fragment vorgestellt. Das Peptid mit der Bezeichnung CAD106 klebt an einem Bakteriophagen-Hüllprotein und soll eine überschießende T-Zell-Reaktion verhindern. 58 Alzheimerpatienten bekamen das Antikörperpräparat mit der Bezeichnung CAD106 oder Placebo. Zwei Drittel bis drei Viertel der Patienten mit CAD106 zeigten eine deutliche Antikörper-Antwort.

Alternative Therapien gesucht

Neurologische Komplikationen hatten die Studienärzte nicht festgestellt. Daten zur klinischen Wirksamkeit wurden allerdings noch nicht veröffentlicht.
CAD106 ist nicht der einzige Impfstoff, der derzeit geprüft wird. Scarpini listete sechs weitere Vakzinen auf, die sich in Phase I/II befinden. Von einigen werden noch in diesem Jahr erste Ergebnisse erwartet. Der Neurologe hält die aktive Impfung für besonders interessant: Im Vergleich zur Therapie mit monoklonalen Antikörpern ist sie relativ günstig. Das sei ein gewichtiges Argument, sollte sich herausstellen, dass die Prävention tatsächlich ein bis zwei Jahrzehnte vor Symptombeginn starten muss.

Scarpini warnte aber davor, alles auf die Amyloid-Karte zu setzen. Noch sei immer noch nicht völlig klar, in welcher Weise das Protein an der Alzheimerpathologie beteiligt ist. Möglicherweise reiche es auch nicht, ein einziges Protein ins Visier zu nehmen. Nach dem Scheitern so vieler Anti-Amyloid-Studien richtet sich das Augenmerk einiger Forscher zumindest wieder etwas mehr auf alternative Therapieansätze. So hat bereits eine Phase-III-Studie mit einem Methylenblau-Derivat begonnen, das die Aggregation von Tau-Proteinen verhindern soll.

Ansätze, die eine Phosphorylierung von Tau blockieren, befinden sich noch im tierexperimentellen Stadium. Aktive Impfung gegen Tauaggregate dürfte schwierig sein.

ÄZ/thM/IS, springermedizin.at

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