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Neurologie 13. Jänner 2010

Persönlichkeitsveränderung trotz genetischer Variation

Bislang waren nur Methionin-homozygote Personen an der neuen Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit betroffen.

Ein 30-jähriger Mann verstarb an der neuen Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (nvCJK). Dieser Fall ist insofern ungewöhnlich, da die Tests des Patienten einen besonderen Genotyp bezüglich seiner Prion-Proteingene (PRNP 129 Kodon) aufwies. Wissenschaftler, die diesen Fallbericht im Lancet 2009 veröffentlicht haben, vermuten nun, dass es noch andere Menschen geben könnte, die diesen besonderen Gentyp aufweisen und mit der nvCJK infiziert sind, aber derzeit ohne Symptome leben.

 

Ein 30-jährige Mann wurde im Juni 2008 nach einer 13-monatigen Vorgeschichte mit Persönlichkeitsveränderung, fortschreitender Unsicherheit und geistigem Verfall in ein Krankenhaus eingewiesen. Der Patient klagte über heftige Schmerzen in den Beinen und Gedächtnisschwächen. Nach weiteren zwei Monaten entwickelte er optische Halluzinationen und war zudem überzeugt, dass er einen Tumor im Abdomenbereich hatte. Die Symptome verschlechterten sich im Verlauf der darauffolgenden drei Monate.

Im Oktober 2008 betrug sein Mini-Mental-Status/MMSE-Score (Mini-Mental State Examination Score) 26/30. Seine Augenbewegungen waren sakkadisch, weiters entwickelte er einen Schmollmundreflex sowie eine milde Armataxie während seine Ataxien in den Beinen stärker ausgeprägt waren, die ein Gehen ohne Krücken unmöglich machten. In der Krankengeschichte des Patienten wurde eine Tonsillektomie sowie eine Entnahme eines Lymphknotens im Halsbereich, die 15 Jahre zurücklag, dokumentiert. Während dieser Behandlungen erhielt er weder Bluttransfusionen noch wurde ihm fremdes Gewebe implantiert.

Diagnostik

Verschiedene laboranalytische Tests und bildgebende Verfahren, die veranlasst wurden, ergaben folgende Ergebnisse: EEG zeigte eine langsame Hirnaktivität. Die Liquoruntersuchung bestätigte normale Werte des CSF-Proteins und der Zellzahl, der Nachweis des 14-3-3 Proteins war hingegen positiv. Die Magnetresonanztomografie ergab ein symmetrisch hohes Signal im Thalamus („pulvinar sign“). Die Ergebnisse der Befunde ließen auf die nvCJK schließen. Der klinische Verlauf dieser Erkrankung verschlechterte sich zunehmend. Der Mann verstarb im Jänner 2009.

Dieser Fall ist insofern ungewöhnlich, da die Untersuchungen des Patienten einen besonderen Genotyp bezüglich seiner Prion-Proteingene (PRNP 129 Kodon) aufwies. Normalerweise kann dieses Kodon für die Aminosäuren Valin (V) oder Methionin (M) kodieren. Die Personen können somit hinsichtlich die-ses Merkmals VV (homozygot), MM (homozygot) oder MV (heterozygot) sein. Eine nvCJK ist aber bislang nur bei solchen Patienten gefunden worden, die eine homozygote Veranlagung, also Methionin-homozygot am Codon 129 des PRNP, besitzen. Der Patient in diesem Fall war allerdings heterozygot.

Längere Inkubationszeit für heterozygote Genvariante

Andere Prionenkrankheiten wie Kuru (iatrogene Form der CJK) oder die sporadische Creutzfeldt-Jakob-Krankheit zeigen bei Personen, bei denen Hypophysenhormone verabreicht wurden und die bezüglich PRNP heterozygot sind, eine längere Inkubationszeit, als bei jenen, die MM-homozygot sind. Auch wurde vor kurzem von einigen heterozygoten Kuru-Patienten mit dieser Erkrankung berichtet, deren Inkubationszeit über 50 Jahre andauerte. Die Forscher gehen daher davon aus, dass es weitere Fälle wie diesen geben könnte, bei denen Personen mit der nvCJK infiziert sind, jedoch eine lange Inkubationszeit erleben werden.

Aufgrund dieser Tatsachen stellen die Autoren fest, dass die Mehrheit der britischen Bevölkerung BSE-Prionen potenziell ausgesetzt war und das Ausmaß klinisch stummer Infektionen unklar bleibt. Etwa ein Drittel der britischen Bevölkerung ist bezüglich des PRNP 129 Kodons Methionin-homozygot. Wenn nun Individuen mit anderen Genotypen nach Kontakt mit BSE-Prionen vergleichbar anfällig für die Entwicklung der Prionenkrankheit sind wie homozygote Personen, jedoch längere Inkubationszeiten aufweisen, dann können bei diesen PRNP-129-Codon-Genotypen weitere Fälle erwartet werden.

Die Wissenschaftler dieses Fallberichts folgern daher, dass die Anfälligkeit gegenüber Prionenkrankheiten und die Entwicklung der Inkubationszeiten auch von anderen genetischen Loci bestimmt werden. Daher bleibt die Möglichkeit bestehen, dass Fälle der nvCJK bislang ungewöhnliche Kombinationen von Genotypen in diesen Loci entwickeln könnten, die erst noch vollständig entschlüsselt werden müssen.

Krankheit weist andere Verlaufsform auf

Im Jahr 1996 wurde in Großbritannien erstmalig über eine neue, bislang noch nicht beobachtete Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (nvCJK) bei Patienten berichtet, die Ende 1994 oder später erkrankt waren. Die nvCJK unterscheidet sich in mehreren Merkmalen von der klassischen Verlaufsform. So ist diese Erkrankung bisher vorwiegend bei jungen Menschen mit einem Durchschnittsalter von unter 30 Jahren beobachtet worden. Im Gegensatz zur sporadischen Form der CJK kann das abnorme Prion-Protein auch im peripheren lymphatischen Gewebe (Appendix, Tonsillen und Lymphknoten) nachgewiesen werden. Eine Übertragung dieser Erkrankungsform über Blut und Blutprodukte wurde bereits beobachtet.

Pathogene Prione gelangen entweder durch kontaminierte Nahrung in den Körper (z. B. bei BSE, Kuru) oder es entsteht durch die sponta- ne Umfaltung körpereigener Prione (z. B. familiäre Variante der CJK, familiäre Schlaflosigkeit). Das normale zelluläre Prionen-Protein ist bei allen Organismen vorhanden und findet sich auf der Oberfläche von Nervenzellen und vielen anderen Zelltypen. In höchster Konzentration liegen sie in Neuronen vor. Prione, die diese Krankheit auslösen, breiten sich so aus, indem sie die normal gefalteten Prion-Proteine (α-Helix) zu einer Änderung ihrer Struktur (ß-Faltblattstruktur) anregen und infolge einen Dominoeffekt auslösen. Kommt dieser einmal in Bewegung, kann er nicht mehr auf natürlichem Wege gestoppt werden.

Durch Prionen hervorgerufene Erkrankungen betreffen Strukturen des Gehirns oder anderer neuraler Gewebe. Sie gelten alle als gegenwärtig unheilbar und tödlich.

 

Quelle:

D Kaski and others. Variant CJD in an individual heterozygous for PRNP codon 129. Lancet 2009; 374: 2128

 

www.thelancet.de

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