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Adipositas 29. August 2016

Meilensteine & Wermutstropfen

Expertenbericht. Die zuletzt veröffentlichten großen Diabetesstudien brachten eine Vielzahl wichtiger Erkenntnisse: So ergab die IMPROVE-IT-Studie für die Kombination Simvastatin+Ezetimib einen signifikanten Vorteil gegenüber Simvastatin allein.

In EMPA-REG OUTCOME – einer prospektiven randomisierten placebokontrollierten Studie bei 7.020 Menschen mit Typ-2-Diabetes – sollte eine „Nichtunterlegenheit“ (primäres Ziel) oder gar Überlegenheit des SGLT2-Hemmers Empagliflozin im Sinne einer Ereignisreduktion (sekundäres Ziel) gegenüber Placebo untersucht werden. Empagliflozin, 10 mg oder 25 mg/Tag, wurde im Vergleich zu Placebo untersucht (1:1:1-Design). Die Studiendauer betrug 3,1 Jahre. Alle Teilnehmer hatten kardiovaskuläre Erkrankungen in der Vorgeschichte, davon nahezu 50 % einen Herzinfarkt. Der primäre Endpunkt war definiert als eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod und nichttödlichem Myokardinfarkt oder Schlaganfall. Sekundäre Endpunkte waren u. a. Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz und die Gesamtmortalität.

EMPA-REG OUTCOME ist eine Meilensteinstudie

Eine Behandlung mit Empagliflozin reduzierte das Auftreten des primären Endpunkts um 14 %, was insbesondere auf eine Reduktion kardiovaskulärer Todesfälle um 38 % zurückzuführen war. Weder das Auftreten von Myokardinfarkten noch Schlaganfällen wurde unter Empagliflozin signifikant verändert. Es kam aber zu einer Abnahme der Gesamtmortalität um 32 %. Als Nebenwirkungen traten unter Empagliflozin mehr Genitalinfektionen auf (6,8 % vs. 1,8 %), die jedoch ausnahmslos unkompliziert verliefen.

Die Gründe für diese eindrucksvollen Resultate sind Gegenstand intensiver Diskussionen und Subanalysen. Der Effekt war schon nach 2–4 Monaten sichtbar. Durch die HbA1c-Senkung (0,54 % unter 10 mg bzw. 0,6 % unter 25 mg Empagliflozin binnen 12 Wochen) kann dies nicht erklärt werden. Die Ergebnisse von EMPA-REG legen vielmehr eine blutzuckerunabhängige Wirkung des Präparats nahe. Es ist bemerkenswert, dass Empagliflozin eine Senkung des systolischen Blutdrucks um 4 mmHg bewirkte. Nach diesen Daten wird dem Einsatz von Empagliflozin ein fester Platz bei der medikamentösen Therapie des Typ-2-Diabetes einzuräumen sein. Inzwischen wurde auch belegt, dass die Behandlung mit Empagliflozin beim Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Placebo mit einer langsameren Progression einer Nephropathie und einer geringeren Rate an klinisch relevanten Nierenkomplikationen verbunden ist. Ob die oben beschriebenen positiven Effekte auch durch andere SGLT2-Hemmer erreicht werden, kann aufgrund der derzeitigen Datenlage nicht beurteilt werden.

Der Wermutstropfen: euglykämische Ketoazidose unter SGLT2-Hemmern

Im vergangenen Jahr wurden mehrere Arbeiten veröffentlicht, in denen das Auftreten einer euglykämischen diabetischen Ketoazidose (DKA) unter Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren beschrieben wurde. In der Publikation von Erondu et al. wurden insgesamt 17.596 Probanden aus randomisierten Studien untersucht. Bei 12 Patienten war eine euglykämische DKA berichtet worden, darunter bei 4 (0,04 %) unter 100 mg, bei 6 (0,11 %) unter 300 mg Canagliflozin und bei 2 (0,03 %) unter einer Vergleichssubstanz, entsprechend einer Inzidenzrate von 0,5 bzw. 0,76 bzw. 0,24 pro 1.000 Patientenjahre. Die meisten dieser Patienten hatten beim Auftreten der DKA einen Blutglukosespiegel > 300 mg/dl, standen unter einer Insulintherapie und hatten für eine DKA prädisponierende Grunderkrankungen wie einen Typ-1-Diabetes. Es handelte sich also um Personen, die einen Insulinmangel aufwiesen und den SGLT2-Hemmer außerhalb der erlaubten Indikation erhielten. Solche Komplikationen können wie in anderen Fällen der DKA z. B. durch Stress oder hohen Alkoholkonsum ausgelöst werden und zeichnen sich durch allgemeines Krankheitsgefühl und Übelkeit aus. Die Empfehlung ist, in solchen Fällen die Ketonkörper zu messen und dann Flüssigkeit, Kohlenhydrate und Insulin zuzuführen.

Insulinresistenz nach Kreuzfahrt

Aus einer kürzlich publizierten experimentellen Untersuchung bei gesunden Freiwilligen geht hervor, dass die Zufuhr von 6.000 kcal/Tag entsprechend einer exzessiven Kalorienzufuhr schon nach wenigen Tagen zu einer Oxidation und Carbonylierung des Glukosetransporters 4 (GLUT-4) und zur Insulinresistenz führt. All-you-can-eat-Angebote sind also dem Stoffwechsel nicht zuträglich. Der negative Effekt tritt rasch zutage. Es wird darauf hingewiesen, dass dieser Versuch durchaus mit der Nahrungsaufnahme bei einer durchschnittlichen Kreuzfahrt vergleichbar ist.

Schützt Schlaf vor Diabetes?

Zur Frage der optimalen Schlafdauer und deren Beziehung zum Diabetesrisiko gibt es unterschiedliche Angaben in der Literatur. Dazu wurde nun eine Metaanalyse unter Einschluss von 10 prospektiven Studien publiziert. Insgesamt wurden 482.500 Teilnehmer mit einem Follow-up von 2,5 bis zu 16 Jahren analysiert. Es wurden 18.443 neue Fälle von Diabetes registriert. Dabei zeigte sich, dass es einen U-förmigen Zusammenhang gibt zwischen Schlafdauer und dem Risiko, einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln. Das geringste Risiko liegt bei einer Schlafdauer zwischen 7 und 8 h. Sowohl eine kürzere als auch eine längere Schlafdauer sind mit einem signifikanten Anstieg des Risikos für Typ-2-Diabetes verbunden. Einschränkend soll erwähnt werden, dass die optimale Schlafdauer individuell sehr unterschiedlich ist, und es auch Personen gibt, die nach 5–6 h gut ausgeschlafen sind.

Metformin zur Behandlung adipöser Schwangeren obsolet

Es war angenommen worden, dass eine Behandlung adipöser Schwangeren mit Metformin deren Körpergewicht und damit das Risiko der Kinder für Adipositas und frühzeitige Mortalität reduziert. Zu diesem Thema wurde nun eine randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte multizentrische Studie aus 15 geburtshilflichen Zentren aus Großbritannien publiziert, bei der 449 Schwangere mit einem Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2 (mittlerer BMI: 38 kg/m2) eingeschlossen waren. Darunter waren auch Frauen mit PCO-Syndrom. Eine Gruppe erhielt ab der 12.–16. Schwangerschaftswoche (SSW) bis zur Geburt bis zu 2.500 mg Metformin/Tag, die andere Placebo. Zwischen den beiden Gruppen ergab sich kein signifikanter Unterschied der mittleren Geburtsgewichte, der Abortrate, von Schwangerschaftsabbrüchen, Totgeburten, Sectioraten, Frühgeburten oder dem Auftreten eines Gestationsdiabetes. Auch ergaben sich in der 36. SSW keine Unterschiede beim Insulinresistenzparameter HOMA-IR und bei den Nüchtern- und 2-h-Blutglukosewerten im oralen Glukosetoleranztest (oGTT). In der Metformingruppe traten signifikant häufiger Übelkeit und Durchfall auf. Als Fazit für die Praxis stellte sich heraus, dass sich die Verordnung von Metformin bei adipösen Schwangeren mit normaler Glukosetoleranz nicht zur Verbesserung von Schwangerschaftsverlauf und -ausgang eignet und unterbleiben sollte. Dies gilt auch für Frauen mit PCO-Syndrom.

Hypertonie bei Schwangeren ein Fehlbildungsrisiko

Die Frage, ob Hypertonie bei Schwangeren ein Fehlbildungsrisiko darstellt, wurde anhand der Registerdaten der Krankenakten des amerikanischen Gesundheitsvorsorgeprogramms Medicaid bei 878.126 Schwangerschaften untersucht. In 19.789 Fällen (2,35 %) bestand eine chronische arterielle Hypertonie; davon wurden 8.307 (42 %) antihypertensiv behandelt. Fehlbildungen traten bei 3,49 % der Schwangeren ohne Hochdruck, bei 5,91 % mit behandeltem und 5,06 % mit unbehandeltem Hochdruck auf. Sowohl unbehandelter als auch behandelter Hochdruck war mit einem um 20–30 % erhöhten Risiko für eine kindliche Fehlbildung, insbesondere Herzfehlbildungen, verbunden. In der Studie wurde allerdings nicht analysiert, ob die Blutdruckziele bei der Behandlung erreicht wurden und welchen Einfluss die eingesetzten Medikamente hatten. Bisher war die Hypertonie nicht allgemein als Fehlbildungsrisiko angesehen worden. Darauf sollte nun im Rahmen der Perinataldiagnostik besonders geachtet werden.

Das „Aus“ für die HBO-Therapie beim diabetischen Fußsyndrom

Seit mehr als 20 Jahren wird die hyperbare Sauerstofftherapie (HBO) bei der Behandlung diabetischer Fußulzera eingesetzt. Ältere Studien zu diesem Thema sind mit erheblichen Mängeln des Studiendesigns behaftet. Eine neue Studie von 2016, eine Cochrane-Übersichtsarbeit von 2015 und die aktualisierte Leitlinie des „National Institute of Health and Care Excellence“ (NICE) in Großbritannien kamen alle zu dem gleichen Ergebnis: Eine HBO-Therapie ist für die Reduzierung der Amputationsrate und die Verbesserung der Wundheilung bei diabetischen Fußulzera untauglich.

Die Studie von Fedorko et al. kann als wegweisend angesehen werden: In der doppelblinden randomisierten Studie wurden Patienten mit diabetischen Fußulzera der Wagner-Stadien 2–4 untersucht. Zusätzlich zur Standardtherapie erhielten sie entweder 30 Sitzungen einer HBO von 90 min Dauer mit einem Überdruck von 244 kPa oder eine Placebotherapie mit 30 Sitzungen in der gleichen Überdruckkammer mit Atemluft bei einem Druck von 125 kPa. Nach 12 Wochen bestand auf der Basis einer verblindeten Beurteilung durch einen Gefäßchirurgen bei 11 von 49 Patienten in der mit HBO und 13 von 54 in der mit Placebo behandelten Gruppe eine Indikation zur Amputation. Auch bezüglich der verschiedenen Parameter der Wundheilung fand sich kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen.

Die HBO-Therapie sollte demnach nicht mehr zur Behandlung des diabetischen Fußsyndroms eingesetzt werden, weil diesbezüglich für diese teure Behandlung kein Effektivitätsnachweis vorliegt und sie sogar schädlich sein kann.

Kombination von Ezetimib und Statinen wirksam und sicher

Wenn mit einer Statintherapie die Zielwerte von LDL-Cholesterin nicht zu erreichen waren oder Statine nur in einer geringen Dosis vertragen wurden, wurde schon seit 10 Jahren Ezetimib eingesetzt. Es war aber bisher noch unklar, ob sich die durch Ezetimib bewirkte Senkung des LDL-Cholesterins auch in einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse niederschlägt. Letzteres wurde nun in der IMPROVE-IT-Studie belegt. In dieser doppelblinden, randomisierten kontrollierten Studie wurden mehr als 18.000 Patienten mit Zustand nach akutem Koronarsyndrom untersucht. Die eine Gruppe erhielt Simvastatin, die andere Simvastatin+Ezetimib. Die erste Gruppe hatte am Studienende einen LDL-Cholesterin-Wert von 69,5 mg/dl, die Gruppe mit Simvastatin+Ezetimib 53,4 mg/dl. Nach einer Studienlaufzeit von 7 Jahren fand sich ein signifikanter Vorteil der kombiniert behandelten Gruppe bezüglich des primären Endpunkts (kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Herzinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall, instabile Angina pectoris, kardiovaskuläre Revaskularisation). Hinsichtlich der Nebenwirkungsrate gab es keinen Unterschied.

Hohe Wirksamkeit und Sicherheit von PCSK9-Inhibitoren

Der Einsatz monoklonaler Antikörper gegen PCSK9 führt zu einer dramatischen Absenkung des LDL-Cholesterins und gilt als einer der größten Fortschritte in der Lipidologie. Dazu wurden 2015 zwei große Studien publiziert. Im Rahmen einer randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Phase-3-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Aliroculab überprüft. Dazu wurde bei 2.341 Patienten mit einem hohen oder sehr hohen kardiovaskulären Risiko entweder 150 mg Aliroculab oder Placebo über 72 Wochen hinweg alle 2 Wochen subkutan injiziert. Aliroculab resultierte in einer hochsignifikanten 62%igen Absenkung des LDL-Cholesterinwerts, die bereits über den kurzen Zeitraum von 1,5 Jahren zu einer verminderten Rate an kardiovaskulären Ereignissen führte.

Im Rahmen einer unverblindeten randomisierten Studie wurden 4.465 Patienten, die an Phase-2- oder Phase-3-Studien mit Evoloculab teilgenommen hatten, nach Abschluss der Originalstudien in eine Evoloculab- oder eine Kontrollgruppe randomisiert und weiter beobachtet. Die Teilnehmer der Evoloculabgruppe erhielten entweder 140 mg Evoloculab s. c. alle 2 Wochen oder 420 mg s. c. monatlich. Im Vergleich zur Standardtherapie fand sich unter Evoloculab eine zusätzliche LDL-Absenkung von 61 % (Mittelwert von 120 mg/dl abgesenkt auf 68 mg/dl). Über den Studienverlauf von 1 Jahr hatten die mit Evoloculab behandelten Patienten eine signifikant geringere kardiovaskuläre Ereignisrate von 0,95 % im Vergleich zur Kontrollgruppe mit 2,18 %. Diese Ergebnisse sollten dazu veranlassen, diese Antikörper bereits jetzt, also noch vor der Verfügbarkeit klassischer Outcome-Studien, bei selektionierten Patienten mit einem sehr hohen kardiovaskulären Risiko und schlechten LDL-Cholesterinwerten einzusetzen.

Quellen: Weitere Studienhighlights inklusive Literaturangaben finden Sie im Originalartikel „Diabetes Update 2016“, erschienen in „Der Diabetologe“, DOI 10.1007/s11428-016-0111-8, © Springer-Verlag.

Prof. Dr. Werner A. Scherbaum ist Direktor der Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie am Universitätsklinikum Düsseldorf, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf.

Info


Werner A. Scherbaum

, Ärzte Woche 35/2016

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