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© Amgen/picture alliance
Fettstreifen sind die ersten sichtbaren Ablagerungen bei Bildung einer Atherosklerose
 
Kardiologie 23. März 2016

Je niedriger, desto besser?

Expertenbericht: Der LDL-Cholesterin-Zielwert scheint anderswo zu liegen, als bislang angegeben.

Studien zeigen: Es kommt auf die Reduktion des LDL-Cholesterins an. Mit den PCSK 9-Hemmern sind neue Substanzen verfügbar, welche eine deutliche Reduktion des LDL-Cholesterins und vermutlich auch des kardiovaskulären Ereignisrisikos bewirken können.

Im 19. Jahrhundert wurde Atherosklerose als primär degenerativer Prozess gesehen, als unausweichliche Folge des Alterns. Zu Beginn des 20. Jahrhunderts jedoch zeigte der russische Pathologe Nikolai Anitschkow eine Verbindung zwischen Cholesterin und Atherosklerose: Kaninchen entwickelten Atherosklerose, wenn sie mit Cholesterin gefüttert wurden. Die Framingham Studie zeigte 1961 als erste prospektive Studie einen Zusammenhang zwischen Cholesterin und kardiovaskulärem Ereignisrisiko. In den frühen 1980er-Jahren konnte eine signifikante Reduktion des kardiovaskulären Ereignisrisikos durch eine Senkung des LDL-Cholesterins mit Cholestyramin gezeigt werden, welches die Resorption von Cholesterin im Darm hemmt und damit das LDL-Cholesterin senkt.

Eine deutlich stärkere Senkung des LDL-Cholesterins ist mit Statinen möglich; 1994 zeigte die Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) eine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse sowie der Gesamtmortalität mit Simvastatin 40 mg/Tag versus Plazebo. Statine wurden ein Eckpfeiler der kardiovaskulären Prävention.

Hochpotente Statine

In den folgenden Jahren wurde in Patientenpopulationen der Sekundär- wie auch der Primärprävention die kardiovaskuläre Ereignisreduktion durch verschiedene Statine gezeigt. Dabei zeichneten sich grundlegende Beobachtungen ab:

1. Eine Senkung des LDL-Cholesterins um 1 mmol/l (das sind knapp 40 mg/dl) bewirkt eine Senkung des kardiovaskulären Ereignisrisikos um etwa 20 Prozent. Je stärker das LDL-Cholesterin gesenkt wird, desto stärker wird das kardiovaskuläre Risiko gesenkt.

2. Dem entsprechend sind hochpotente Statine wirksamer in der Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse als moderat potente Statine. Hochpotent sind jene Statine, welche im Durchschnitt eine Reduktion des LDL-Cholesterins um über 50 Prozent bedingen.

3. Die Senkung des LDL-Cholesterins mit Statinen reduziert das kardiovaskuläre Ereignisrisiko unabhängig von verschiedensten Patientencharakteristika; dieselbe Reduktion des LDL-Cholesterins bedingt etwa die gleiche Ereignisreduktion bei Männern wie bei Frauen und bei Patienten mit Diabetes wie bei Patienten ohne Diabetes.

4. Statine, im Besonderen auch hochpotente Statine, sind sicher. Der Nutzen einer Statintherapie überwiegt bei Menschen mit hohem kardiovaskulärem Risiko und in aller Regel auch bei Menschen mit moderatem kardiovaskulären Risiko potenzielle Risiken bei Weitem.

5. Für die absolute Reduktion des kardiovaskulären Risikos ist das Ausgangsrisiko maßgeblich. Eine Ereignisreduktion von 20 Prozent übersetzt sich absolut gesehen bei hohem Ausgangsrisiko in mehr verhinderte Ereignisse als bei niedrigem Ausgangsrisiko.

In den aktuellen Leitlinien der European Society of Cardiology werden deshalb in Abhängigkeit vom kardiovaskulären Risiko Zielwerte für das LDL-Cholesterin formuliert. Bei sehr hohem kardiovaskulären Risiko also bei etablierten kardiovaskulären Erkrankungen, bei Typ-2-Diabetes, bei Typ-1-Diabetes mit Zielorganschaden, bei Niereninsuffizienz ≥ Stadium III oder allgemein dann, wenn das 10-Jahresrisiko für kardiovaskuläre Todesfälle bei ≥ 10 Prozent liegt, wird ein LDL-Cholesterin < 70 mg/dl gefordert.

Studien mit intravaskulärem Ultraschall konnten bei LDL-Cholesterinwerten < 70 mg/dl sogar eine teilweise Regression von atherosklerotischen Plaques zeigen.

Leider erreichen sehr viele Hochrisikopatienten trotz maximal potenter Statintherapie das LDL-Cholesterin Ziel von < 70 mg/dl nicht. Bis vor Kurzem gab es keine klare Evidenz aus klinischen Studien dafür, dass die Zugabe eines anderen lipidsenkenden Medikaments zusätzlich zu einer Statintherapie das kardiovaskuläre Ereignisrisiko weiter senken kann.

Trotz der erwähnten frühen Beobachtung einer kardiovaskulären Ereignisrisikoreduktion durch die Nicht-Statin-Substanz Cholestyramin gab es sogar Überlegungen, dass nicht die LDL-Cholesterinsenkung per se, sondern nicht-LDL-Effekte der Statine, sogenannte pleiotrope Effekte, für das kardiovaskuläre Ereignisrisiko mit Statinen verantwortlich seien. Eine Statinhypothese trat in Konkurrenz zur eigentlich bereits in der Prästatinära sehr gut fundierten Cholesterinhypothese.

Die IMPROVE-IT Studie zeigte allerdings, dass es tatsächlich die Reduktion des LDL-Cholesterins ist, auf die es ankommt. In dieser Studie konnte durch die zusätzliche Gabe von Ezetimib 10 mg/Tag zu Simvastatin 40 mg/Tag eine signifikante Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen gegenüber einer Simvastatin-Monoptherapie erzielt werden. Dies war möglich, obwohl die Ausgangswerte des LDL-Cholesterins bereits sehr niedrig waren: Eine Reduktion des LDL-Cholesterins von 70 mg/dl auf 54 mg/dl durch Ezetimib bewirkte eine 6-prozentige Reduktion schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom. Das Ausmaß dieser Risikoreduktion entsprach genau jenem Ausmaß, das bei der gleichen LDL-Cholesterinreduktion auch mit Statinen zu erwarten gewesen wäre. IMPROVE-IT belegte damit, dass es nicht das wie, sondern das wie viel der LDL-Cholesterinsenkung ist, auf das es ankommt. Die Studie zeigte ferner, dass ein LDL-Cholesterin von 54 mg/dl noch besser ist als ein LDL-Cholesterin von 70 mg/dl. Trotz einer Kombination von Ezetimib und Statin erreichen jedoch bei weitem nicht alle Hochrisiko-Patienten ihre LDL-Cholesterinzielwerte. Dies gilt nicht nur, aber ganz besonders für Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, einer gar nicht besonders seltenen Lipidstoffwechselstörung (Prävalenz 1:200), die unbehandelt zu kardiovaskulären Erkrankungen in jungem Alter führt.

Wirksame Hemmer

Mit den PCSK 9-Hemmern sind neu Substanzen verfügbar, welche eine deutliche weitere Reduktion des LDL-Cholesterins bewirken können. PCSK9 steht für Proprotein Konvertase Subtilisin Kexin 9. Dieses Enzym steigert das LDL-Cholesterin, dementsprechend führt eine Hemmung von PCSK 9 zu einer Senkung des LDL-Cholesterins. LDL-Partikel werden über LDL-Rezeptoren in Zellen, im Besonderen in Leberzellen aufgenommen. Viele LDL-Rezeptoren bedeuten, dass viele LDL-Partikel aufgenommen werden, bedeuten also, dass das LDL-Cholesterin im Blut niedrig ist. LDL-Rezeptoren werden gemeinsam mit den LDL-Partikeln in die Zellen aufgenommen, werden dann jedoch in der Regel nicht zusammen mit diesen degradiert, sondern an die Zelloberfläche zurücktransportiert, also recycelt. PCSK 9 verhindert diesen Rücktransport von Rezeptoren an die Zelloberfläche, führt damit zu weniger verfügbaren LDL-Rezeptoren und zu erhöhtem Cholesterin. Durch die Hemmung von PCSK 9 mit monoklonalen Antikörpern kann das LDL-Cholesterin gesenkt werden, und zwar um mehr als 50 Prozent über das hinaus, was mit Statinen erreichbar ist.

Die Wirksamkeit von PCSK 9-Hemmern wurde in zahlreichen Studien eindrücklich belegt. Zusätzlich zur Senkung des LDL-Cholesterins bewirken diese Medikamente auch eine 25 bis 30 prozentige Senkung des Lp(a), eines Lipoproteins, das durch andere verfügbare Medikamente kaum zu beeinflussen ist. Abgeschlossene kardiovaskuläre Outcome-Studien für PCSK9-Hemmer sind noch nicht verfügbar. Analysen vorhandener Daten deuten jedoch stark auf eine kardiovaskuläre Ereignisreduktion sowohl mit der Substanz Evolocumab als auch mit der Substanz Alirocumab hin. Das Ausmaß der Risikoreduktion mit diesen beiden PCSK9-Hemmern liegt in präliminären Analysen in genau jenem Bereich, der zu erwarten wäre, wenn dieselbe LDL-Cholesterin-Reduktion durch Statine erzielt würde. Das Sicherheitsprofil der PCSK9-Hemmer war in den durchgeführten Studien exzellent, im Besonderen auch bei Patienten mit sehr niedrigen LDL-Cholesterinwerten.

Extreme Absenkung

Unter der kombinierten Behandlung von Statinen und PCSK9-Hemmern sind bei manchen Patienten LDL-Cholesterinwerte von 25 mg/dl und darunter erzielbar. Auch bei diesen sehr niedrigen LDL-Cholesterin-Werten wurde keine Häufung unerwünschter Wirkungen beobachtet.

Ein sehr niedriges LDL-Cholesterin scheint also durchaus sicher zu sein. Das liegt wahrscheinlich daran, dass ein wirklich physiologisches LDL-Cholesterin in einem ganz anderen Bereich zu suchen ist, als es die Durchschnittswerte in der westlichen Bevölkerung vermuten lassen würden. Im ländlichen China werden häufig LDL-Cholesterinwerte von 40 mg/dl beobachtet, und auch Säuglinge haben oft ein LDL-Cholesterin in diesem Bereich.

Derzeit liegen jedoch keine Daten vor, die den zusätzlichen kardiovaskulären Vorteil einer Reduktion des LDL-Cholesterins auf extrem niedrige Werte von etwa < 25 mg/dl beweisen würden. Die IMPROVE-IT-Studie belegt jedoch klar die Überlegenheit eines LDL-Cholesterins von 54 mg/dl über ein LDL-Cholesterin von 70 mg/dl. Ein LDL-Cholesterin-Ziel von zumindest < 70 mg/dl ist für Patienten mit sehr hohem kardiovaskulärem Risiko damit nicht als besonders strenges Richtziel, sondern als Minimalforderung zu sehen. Das ideale LDL-Cholesterin für diese Patienten liegt niedriger. Wie niedrig genau, müssen zukünftige Studien zeigen.

Prof. Dr. Christoph H. Säly, FESC

ist als FA für Innere Medizin (Endokrinologie und Stoffwechsel, Kardiologie) in der Abteilung für Innere Medizin und Kardiologie/VIVIT Institut am Akademischen Lehrkrankenhaus Feldkirch tätig.

Der Originalartikel „Konsequente LDL-Cholesterinsenkung für den

kardiovaskulären Patienten“ ist erschienen in „wmw skriptum“, 01/2016,© Springer Verlag

Christoph H. Saely, Ärzte Woche 12/2016

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