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Diabetologie 14. Dezember 2015

Highlights aus der Diabetesforschung

Expertenbericht: Drei aktuelle Endpunktstudien in der Diabetologie zur kardiovaskulären Sicherheit liefern zum Teil überraschende Ergebnisse.

Neue Richtlinien bei der Zulassung neuer antihyperglykämischer Substanzen haben kardiovaskuläre Sicherheitsstudien notwendig gemacht. Auch wenn einige Diabetologen vom Nutzen der Untersuchungen nicht überzeugt waren, so überzeugen doch deren Ergebnisse.

Seit die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) im Jahr 2008 und danach auch die europäische EMA nach der Ungewissheit zur kardiovaskulären Sicherheit von Rosiglitazon neue Richtlinien zur Zulassung neuer antihyperglykämischer Substanzen herausgegeben haben, wonach in den meisten Fällen eine große kardiovaskuläre Endpunktstudie notwendig ist, um die Sicherheit dieser Substanzen nachzuweisen, gibt es zahlreiche neue Endpunktstudien in der Diabetologie. Alleine im Jahr 2015 wurden drei dieser Endpunktstudien präsentiert.

Erste Studie: Der Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin (TECOS) war eine internationale, randomisierte, plazebo-kontrollierte, doppelblinde Sicherheitsstudie mit dem Ziel, den Einfluss von Sitagliptin versus Plazebo (Diabetestherapie ohne DPP-4 Hemmer und GLP-1 Rezeptoragonisten) auf die kardiovaskuläre Ereignisrate zu untersuchen.

Sicherheit bestätigt

Eingeschlossen wurden Personen mit Typ-2-Diabetes mellitus, die mindestens 50 Jahre alt waren, einen HbA1c zwischen ≥ 48 mmol/mol (6,5 Prozent) und ≤ 64 mmol/mol (8,0 Prozent) und eine manifeste vaskuläre Erkrankung hatten. Insgesamt wurden 14.735 Personen randomisiert, das mittlere Alter lag bei 65,5 ± 8,0 Jahren, die mittlere Diabetesdauer lag bei 11,6 ± 8,1 Jahren, die mediane Follow-up-Dauer bei 2,8 Jahren.

Es konnte eindeutig die Nicht-Unterlegenheit von Sitagliptin versus Plazebo hinsichtlich des primären Endpunktes (nicht-tödlicher Herzinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall, Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris, kardiovaskulärer Tod) gezeigt werden (HR 0,98; 95 %-KI 0,88–1,09, p < 0,001 für Nichtunterlegenheit), was die kardiovaskuläre Sicherheit von Sitagliptin bestätigte.

Es zeigte sich kein Signal für eine höhere Rate an Hospitalisierungen unter Sitagliptin (HR 1,00; 95%-KI: 0,83–1,20, p = 0,983). Die Zahl an Pankreatitiden war insgesamt sehr niedrig (35 Patienten betroffen), numerisch waren mehr Personen in der Sitagliptin-Gruppe betroffen, auch wenn keine statistische Signifikanz vorlag (HR 1,93 [0,96, 3,88], p = 0,065).

Die Anzahl von Pankreaskarzinomen war in der Plazebo-Gruppe höher (14 in der Plazebo-Gruppe, 9 in der Sitagliptin-Gruppe), auch hier zeigte sich keine statistische Signifikanz (HR 0,66 [0,28, 1,51], p = 0,32).

Zweite Studie: Die Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA)-Studie untersuchte die kardiovaskuläre Sicherheit des GLP-1 Rezeptoragonisten Lixisenatide im Vergleich zu Plazebo (i. e. antihyperglykämische Therapie ohne GLP-1 Rezeptoragonisten).

Die Studienergebnisse wurden zwar am ADA 2015 in Boston präsentiert, die Details sind jedoch bis heute noch nicht publiziert. 6.068 Personen mit Diabetes mellitus Typ 2 und einem akuten Koronarsyndrom innerhalb von 70 Tagen vor der Randomisierung erhielten entweder Lixisenatide oder Plazebo (i. e. blutzuckersenkende Therapie ohne GLP-1 Rezeptoragonisten) in einem doppelblinden Design.

Kein erhöhtes Risiko

Es konnte die kardiovaskuläre Sicherheit von Lixisenatide hinsichtlich des kombinierten primären Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Herzinfarkt oder Schlaganfall und Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris) nachgewiesen werden (HR 1,017 [0,836, 1,168]).

Es zeigte sich auch kein signifikant erhöhtes Risiko für Pankreatitiden oder Pankreaskarzinomfälle unter Lixisenatide.

Dritte Studie: EMPA-REG OUTCOME Studie. In dieser plazebokontrollierten, doppelblinden Studie wurden 7.020 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und manifester kardiovaskulärer Erkrankung zu entweder Empagliflozin 25 mg, Empagliflozin 10 mg oder Plazebo (i. e. Blutzuckertherapie ohne SGLT-2 Hemmer) randomisiert (1:1:1 Verhältnis), wobei für die primäre Analyse beide Empagliflozingruppen zusammengefasst wurden. Die mediane Beobachtungszeit betrug 3,1 Jahre und der primäre, kombinierte Endpunkt setzte sich aus nicht-tödlichem Herzinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod zusammen.

Das mittlere Alter der Studienteilnehmer lag bei 63,1 ± 8,6 Jahren, der mittlere BMI bei 30,6 ± 5,3 kg/m2 und der mittlere HbA1c zu Studienbeginn bei 8,1 ± 0,8 Prozent. Der Blutdruck war gut kontrolliert (im Mittel 135 ± 17/77 ± 10 mmHg), 77 Prozent aller Patienten nahmen ein Statin ein, 85 Prozent hatten eine Aspirintherapie.

Der primäre Endpunkt konnte in der gepoolten Empagliflozin-Gruppe signifikant um relative 14 Prozent gesenkt werden (HR 0,86 [0,72, 0,99], p = 0,04 für Überlegenheit). Dieser Effekt wurde in erster Linie durch eine 38 Prozent relative Risikoreduktion für kardiovaskuläre Mortalität getragen (HR 0,62 [0,49, 0,77] p < 0,001).

Weniger Hospitalisierungen

Es zeigte sich auch eine deutliche Reduktion der Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz in der Empagliflozin-Gruppe (HR 0,65 [0,50, 0,85], p = 0,002). Auffällig war auch ein rasches Separieren der Ereigniskurven, innerhalb von einigen Wochen, für kardiovaskuläre Mortalität und noch rascher für die Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, was für einen rasch eintretenden benefiziellen Effekt spricht. Die Untersuchung der genauen Mechanismen hinter diesen rasch einsetzenden Effekten sind derzeit Gegenstand einiger Forschungsprojekte.

An Nebenwirkungen zeigte sich die bekannte etwa dreifach erhöhte Rate an Genitalinfektionen, sowohl bei Männern als auch bei Frauen, unter dem SGLT-2-Hemmer. Es gab jedoch keine Unterschiede hinsichtlich der Harnwegsinfekt- oder Frakturraten zwischen den Gruppen. Diabetische Ketoazidosen waren mit vier Episoden in der gesamten Studienpopulation sehr selten und nicht häufiger unter Empagliflozin.

Positive Effekte aufgezeigt

Auch wenn viele Diabetologen im letzten Jahr die aktuellen kardiovaskulären Sicherheitsstudien als entbehrliche Geldverschwendung angesehen haben, so haben insbesondere die überraschenden Ergebnisse von EMPA-REG OUTCOME doch einige wieder zum Umdenken bewegt, denn wenn diese Studie nicht eingefordert worden wäre, wären die positiven kardiovaskulären Effekte von Empagliflozin möglicherweise nie aufgezeigt worden. Aber auch für die Untersuchung von etwaigen „off-target“ Sicherheitsaspekten sind diese Studien gerechtfertigt, was nicht, bedeutet, dass man sie wissenschaftlich nicht spannender gestalten könnte.

Assoz.-Prof. PD. Dr. Harald Sourij ist in der Klinischen Abt. für Endokrinologie und Stoffwechsel der Universitätsklinik für Innere Medizin an der Medizinischen Universität Graz tätig.

Der Originalartikel „Highlights aus der Diabetesforschung“ inklusive Literaturangaben ist erschienen in „Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum“ 10/2015 © Springer Verlag

Harald Sourij, Ärzte Woche 51/52/2015

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