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Textanzeige 5. November 2009

Mit dualer Hemmung zum Zielwert

Lipidsenkung: Die Effektivität von Statinen wird durch die Kombination mit Ezetimib erhöht.

Hypercholesterinämie ist ein maßgeblicher Risikofaktor für die Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen. Die Statintherapie gilt als therapeutischer Eckpfeiler, sehr oft werden aber die Zielwerte nicht erreicht. Durch die Kombination mit einem zweiten Prinzip, der Hemmung der Cholesterinabsorption aus dem Darm durch Ezetimib, kann der Anteil der erfolgreich behandelten Patienten deutlich gesteigert werden. Beim ESC-Kongress 2009 in Barcelona präsentierten Experten die aktuelle Datenlage.
 

Eine Senkung des LDL-Cholesterins mittels Statinen verringert nachgewiesenermaßen alle Formen kardiovaskulärer Ereignisse. Allerdings erreicht ein Gutteil der Patienten die angestrebten Zielwerte nicht. Die aktuelle Querschnittsstudie DYSIS bestätigt diese Tatsache: Von 22.063 ambulanten Patienten befanden sich 48,5 Prozent nicht im Zielbereich. Eine mögliche Erklärung dafür basiert auf der großen interindividuellen Variabilität der Statinwirkung. Unter anderem spielt die Interaktion der Cholesterin-Pathways eine Rolle. Wie Prof. Dr. Michel Farnier erklärte, sinkt zwar unter einer Statintherapie die Cholesterinsynthese, die Resorption aus dem Darm nimmt jedoch kompensatorisch zu. Eine sehr wirksame Option, dieses Problem zu umgehen, besteht in der Kombination des Statins mit Ezetimib. Da Ezetimib dieser potenziellen Kompensation entgegenwirkt, indem es genau hier ansetzt und die Resorption von Cholesterin aus dem Darm hemmt, kann laut Prof. Farnier eine erhebliche Verbesserung der LDL-Senkung durch Kombination mit einem Statin erzielt werden.

Umfassende Verbesserung des Lipidprofils

Studien eruierten, ob Patienten mit schlechtem Ansprechen auf eine Statin-Monotherapie von der Kombination profitieren. An IN-CROSS nahmen 618 Hochrisikopatienten teil, die unter einer Statintherapie LDL-Werte > 100mg/dl aufwiesen. Sie erhielten über sechs Wochen randomisiert entweder Ezetimib/Simvastatin 10mg/20mg (Inegy®) oder Rosuvastatin 10mg. Mit der dualen Hemmung konnte, so Farnier, eine signifikant größere mittlere LDL-Senkung erreicht werden (–27,7 % vs. –16,9 %; p≤0,001). Signifikante Vorteile wurden weiters bezüglich Gesamtcholesterin (–17,5 % vs. –10,3 %), Nicht-HDL-Cholesterin (–23,4 % vs. –14,0 %) und Apolipoprotein B (–17,9 % vs. –9,8 %) verzeichnet (alle p≤0,001). In Bezug auf die HDL-Steigerung waren beide Strategien gleichermaßen potent (2,1 % vs. 3,0 %). Am Studienende hatten in der Kombinationsgruppe mehr Patienten die LDL-Zielwerte erreicht (Abb. 1). Unter Ezetimib/Simvastatin fand sich weiters eine grenzwertig signifikant höhere Triglyzerid-Reduktion (–11,0 % vs. –5,3 %; p=0,056). Farnier nahm Bezug auf eine Post-hoc-Analyse von IN-CROSS, in der die Therapieeffekte bei Nichtdiabetikern (n=434) und Typ-2-Diabetikern (n=182) verglichen wurden. So wie im Gesamtkollektiv kam es in beiden Gruppen unter Simvastatin plus Ezetimib zu einer stärkeren Senkung von LDL, Gesamtcholesterin, Nicht-HDL und ApoB, in der Diabetikerpopulation war der Therapievorteil gegenüber Rosuvastatin aber numerisch höher. Signifikante Interaktionen bestanden im Hinblick auf die LDL-Reduktion (p=0,015) sowie den Quotienten aus LDL und HDL (p=0,027). Diese Analyse legte laut Farnier nahe, dass Diabetiker ebenso deutlich von der dualen Therapie profitierten.

Vorteil gegenüber Therapiealternativen

IN-PRACTICE verfolgte dieselbe Methodologie wie IN-CROSS. 786 Hochrisikopatienten, die unter Simvastatin 40mg über zumindest sechs Wochen LDL-Werte ≥77mg/dl aufwiesen, wurden randomisiert entweder Ezetimib/Simvastatin 10mg/40mg, Atorvastatin 40 mg oder Rosuvastatin 5mg bzw. 10mg zugeteilt. Dabei habe sich eine große Übereinstimmung mit den IN-CROSS-Ergebnissen gefunden, berichtete Farnier. Signifikant mehr Patienten erreichten LDL-Werte <77 mg/dl mit Ezetimib/Simvastatin (67,5 %) als mit Atorvastatin (36,3 %; p<0,01) oder Rosuvastatin (17,4 %; p<0,01). In der mit Simvastatin plus Ezetimib behandelten Gruppe trat eine höhere LDL-Senkung ein (–26,2 % vs. –11,1 % unter Atorvastatin und –3,0 % unter Rosavastatin; jeweils p<0,01 vs. baseline). Die Kombination aus Ezetimib und Statinen sei eine logische Therapiewahl, resümierte Farnier, speziell bei Patienten, die unter Statin-Monotherapie das Ziel nicht erreichen.Den Vorteil der Kombination gegenüber der Auftitration belegt eine Studie an Hochrisikopatienten, die trotz einer  Therapie mit Atorvastatin 40 mg oberhalb des LDL-Zielbereichs verblieben und randomisiert über sechs Wochen entweder zusätzlich Ezetimib 10mg oder Atorvastatin 80mg erhielten. Ein größerer Anteil der mit Atorvastatin plus Ezetimib behandelten Gruppe erreichte die Therapieziele,  wobei die Sicherheitsprofile beider Behandlungsprinzipien vergleichbar waren.

Zusätzliche Ezetimib-Effekte

Rezentere Erkenntnisse beziehen sich auf potenzielle Benefits von Ezetimib, die über die LDL-Senkung hinausreichen. Diese Effekte können mit dem einzigartigen Wirkmechanismus der Substanz in Verbindung gebracht werden, stellte Farnier fest. Atherogene Lipoproteine wie TRL-ApoB-48 und kleine, dichte LDL-Partikel werden durch Ezetimib alleine bzw. in Kombination mit einem Statin effektiv reduziert. Infolge der Hemmung der intestinalen Chylomikron-Produktion verbessere sich, so Farnier,  auch das globale Profil der postprandialen Hyperlipidämie.

Eine randomisierte doppelblinde Crossover-Studie zeigte, dass die endotheliale Funktion nach einer Fettmahlzeit durch die Zugabe von Ezetimib zu Simvastatin 10mg erhalten werden kann, während sie unter Simvastatin 80mg alleine signifikant abnimmt (p=0,001). In einer anderen Untersuchung konnte bei adipösen Personen mit metabolischem Syndrom der Leberfettgehalt durch die Zugabe von Ezetimib zu einer hypokalorischen Diät effektiver gesenkt werden als durch alleinige Diät (–44 % vs. –26 %; p<0,05). Einer gepoolten Analyse zufolge bewirkte Ezetimib zusätzlich zu Statinen gegenüber einer reinen Statin-Therapie eine stärkere CRP-Senkung (–11,6 % vs. –1,2 %; p<0,001).

SEAS: Wirksamkeit in Abhängigkeit vom Stenosegrad

In der randomisierten, doppelblinden SEAS-Studie bewirkte die Therapie mit Simvastatin 40mg plus Ezetimib 10 mg bei Patienten mit Aortenstenose im Vergleich zu Placebo eine LDL-Senkung um 50 Prozent. Das Risiko für ischämische kardiovaskuläre Ereignisse (ICE) wurde nur um 22 Prozent gesenkt (Abb. 2). Prof. Dr. Terje Pedersen, Ulleval Universitätsspital, Oslo, präsentierte eine Post-hoc-Analyse, die diese Assoziation vor dem Hintergrund der Schwere der Aortenstenose untersuchte. 1.570 Patienten wurden entsprechend ihrer Aortenflussgeschwindigkeit mit ansteigendem Ausprägungsgrad in drei Terzilen eingeteilt. Alle drei Gruppen zeigen nach einem Jahr vergleichbare Abnahmen der LDL-Spiegel, berichtete Pedersen.

Wie die Auswertung ergab, nahm die ICE-Inzidenz durch die aktive Therapie in den Terzilen 1 und 2 signifikant ab (47 % bzw. 36 %), in Terzile 3 dagegen nicht. Die Veränderungen aller Lipidkomponenten waren in den Gruppen mit leichter bis mittelschwerer Stenose prädiktiv für die Risikoreduktion, betonte Pedersen, während sich im Gegensatz dazu bei schwerer Stenose keine Assoziation zwischen der Lipidsenkung und dem Outcome gefunden habe. Die in den ersten beiden Terzilen beobachteten Reduktionen des ICE-Risikos in Korrelation zum Lipidprofil entsprachen den in der CTT (Cholesterol Treatment Trialists)-Metaanalyse gewonnen Daten.

Dr. Judith Moser

Wenn die Statin-Therapie nicht ausreicht

Advertorial_Kommentar 

Kommentar von Doz. Dr. Gerhard Stark, Deutschlandsberg

Die aktuellen KHK-Leitlinien der Initiative Arznei & Vernunft empfehlen bei Dyslipidämie nach akutem Koronarsyndrom eine Statintherapie. Bei Nichterreichen der Zielwerte kommt eine der folgenden drei Möglichkeiten in Betracht:

Dosiserhöhung

Wechsel auf ein Statin mit höherer Wirkpotenz

Kombination des Statins mit Ezetimib

Laut Doz. Stark sind die beim ESC vorgestellten Studienergebnisse besonders auch für Österreich relevant, da sie in großem Maße dem hier üblichen therapeutischen Vorgehen entsprechen. In-Cross und In-Practice zeigten dabei eine größere Effektivität in der LDL-C-Senkung unter einer Kombination von Statin mit Ezetimib als mit den Alternativen Auftitration oder Wechsel zu einem anderen Statin.

 

Abb. 1: IN-CROSS-Studie: % der Patienten, die die LDL-Cholesterinwerte am Studienende erreichten.

Abb. 2: Risikoreduktion für kardiovaskuläre Ereignisse, abhängig von Stenosegrad.

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