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Nephrologie 25. November 2013

EHEC und die Niere

Wurde der Tubulus-Schaden bis jetzt unterbewertet?

Vor zwei Jahren machte die EHEC-Epidemie aufmerksam auf eine seltene Erkrankung: das das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS). Jetzt gibt es neue Erkenntnisse zum Pathomechanismus. Offenbar schädigt das Bakterientoxin die Tubuli direkt.

Die gravierenden Nierenschäden nach einer EHEC-Infektion könnten offenbar direkt auf eine Wirkung des Bakterientoxins in den renalen Tubuli zurückgehen. Darauf deuten zumindest neue Forschungsergebnisse einer Arbeitsgruppe um den Pathologen Dr. Stefan Porubský vom Uniklinikum in Mannheim, die auf dem 5. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN) in Berlin vorgestellt wurden.

Demnach könnte der Tubulus-Schaden, der durch das Shigatoxin 2 (Stx2) der Enterohämorrhagischen Escherichia coli (EHEC) hervorgerufen wird, womöglich ursächlicher für das Nierenversagen sein als nur die durch das Toxin verursachte thrombotische Mikroangiopathie (TMA).

Bislang wurde vor allem die TMA als Ursache für das HUS angenommen. Typisch für eine TMA ist die Schädigung des Nierenendothels durch Stx2 und eine Ischämie der kleinen renalen Gefäße durch Thrombozyten. Außerdem zerstört Stx2 Erythrozyten, was im laborklinischen Bild durch Fragmentozyten auffällt.

EHEC-Welle 2011

Zur Erinnerung: Im Frühjahr 2011 war in Deutschland eine der weltweit größten EHEC-Epidemien ausgebrochen. Über 4.000 Menschen waren infiziert, mehr als 800 entwickelten ein HUS mit teils schweren Verläufen, 53 Menschen starben.

Vor allem Erwachsene waren betroffen, was für das STEC-HUS – so die Abkürzung für das durch Shigatoxin-bildende E. coli hervorgerufene HUS – ungewöhnlich ist. Bekannt war das Syndrom zuvor vor allem als pädiatrische Erkrankung.

Pathophysiologisch ging man bislang davon aus, dass das STEC-HUS vor allem durch die TMA entsteht. Das Toxin bindet nach dieser Erklärung an die Endothelzellen, die den Glykosphingolipid-Rezeptor Globotriaosylceramid (Gb3 oder Gb3Cer) exprimieren. Vor allem Nieren- und Nervenzellen bilden diesen Rezeptor aus.

Doch das Toxin zerstört nach der Endozytose nicht nur die Zelle, sondern sorgt über eine Zytokinfreisetzung der Zelle auch für die Bildung großer Multimere des Von-Willebrand-Faktors, einem Blutgerinnungsfaktor. Die daraufhin aktivierten Thrombozyten führen schließlich zu Mikrothromben in den Nierengefäßen und so zur Thrombopenie, Hämolyse und letztlich zum akuten Nierenversagen.

Auffällig: direkte Tubulus-Schäden in Biopsien

Doch nach Porubskýs Forschung könnte noch ein weiterer Mechanismus zur Nierenschädigung führen. Denn offenbar führt Stx2 direkt zu Schäden in den Tubuli, und zwar unabhängig von einer TMA. Porubský und sein Team hatten Biopsate von elf erwachsenen Patienten aus der EHEC-Epidemie untersucht, die allesamt schwer erkrankt waren.

Zwar zeigten sich in den Biopsien Läsionen durch eine TMA und ein Blutandrang in den Kapillaren. Doch diesen Befund habe es nicht in alle Biopsien gegeben. Bei zwei Patienten seien die Proben gänzlich ohne Anzeichen einer TMA gewesen.

„Wie ein roter Faden zog sich aber der akute Tubulus-Schaden durch die Biopsien“, sagt Porubský. Um herauszufinden, ob die Tubulischäden womöglich nur ein unspezifischer Effekt waren, durchforstete das Team das Archiv: Anhand von Biopsaten von Patienten mit einem HUS, das nicht durch EHEC ausgelöst wurde, konnten sie zeigen, dass dort die Schäden an den Tubuli geringer waren.

Auch das Mausmodell wurde genutzt: Mit dem direkten Vergleich von Wildtyp-Mäusen und Gb3-Gen-Knockout-Tieren konnten die Hypothese untermauert werden: Während die Tiere ohne Gb3-Rezeptor überlebten, starben die Wildtyp-Mäuse nach zwei bis vier Wochen. Bei allen war laut Porubský ein akuter Tubulus-Schaden ursächlich für das Nierenversagen und schließlich den Tod.

Für Porubský steht daher fest: „Die akute Tubulotoxizität ist ein unterschätzter Faktor.“ Womöglich sei sie beim STEC-HUS sogar viel wichtiger als bislang angenommen.

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