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Gastroenterologie 13. Juni 2016

Die unteren Zehntausend

Die großen Fortschritte in der Molekularmedizin in den vergangenen Jahren führten zur Entdeckung einer enormen Zahl von Mikroorganismen im Darm.

Jüngste Studien deuten darauf hin, dass die bakteriellen Signale aus dem Darm nicht nur den Appetit und den Energiehaushalt, sondern auch Emotionen, Stimmungen, Stressresilienz, Lernen, Gedächtnis und die Wahrnehmung von viszeralem Schmerz beeinflussen können.

Das Konzept der Hirn-Darm-Achse, d. h. einer bidirektionalen Kommunikation zwischen Gehirn und Darm, geht auf das 19. Jahrhundert zurück. Damals hat William Beaumont, ein kanadischer Militärarzt, zum ersten Mal bei einem Patienten mit einer durch ein Trauma entstandenen Magenfistel Veränderungen der Magensekretion bei verschiedenen Stimmungswechseln beschrieben. Im 20. Jahrhundert hat man das sogenannte enterische Nervensystem („Darmhirn“) beschrieben, das den Verdauungstrakt wie ein feines Netz von Neuronen umspinnt. Das enterische Nervensystem koordiniert verschiedene Funktionen des Gastrointestinaltrakts, wie Motilität, Sekretion, Freisetzung von Verdauungsenzymen, und kommuniziert mit dem zentralen Nervensystem mithilfe der Hirn-Darm-Achse.

Die großen Fortschritte in der Molekularmedizin führten zur Entdeckung einer enormen Zahl von Mikroorganismen, die in ihrer Gesamtheit das sogenannte Darmmikrobiom bilden. Die Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass sich das Darmmikrobiom in einer ständigen Kommunikation mit der Hirn-Darm-Achse befindet. Der Austausch von Informationen findet in beiden Richtungen statt („Bottom up“, „Top down“) (Abb. 1).. Dieser Austausch von Informationen erfolgt zum einen über Nervenverbindungen (autonomes Nervensystem) sowie zum anderen über zahlreiche bakterielle Stoffwechselprodukte (z. B. kurzkettige Fettsäuren), proentzündliche Zytokine bzw. verschiedene Neuromediatoren (GABA, Serotonin etc.).

Magen- und Darmkrankheiten

Die Hirn-Darm-Achse kontrolliert eine Reihe von physiologischen Vorgängen im menschlichen Körper. Dazu gehören u. a. die Kontrolle der Nahrungsaufnahme, die Regulation der Darmmotilität, die Freisetzung von zahlreichen gastrointestinalen Hormonen, die Perzeption von viszeralen Schmerzen, die Kontrolle des darmeigenen Immunsystems, Stressresilienz, Modulation der bakteriellen Darmflora und Modulation der entzündlichen Prozesse im Gastrointestinaltrakt sowie Regulation der Durchlässigkeit der Darmbarriere.

Die klinische Konsequenz der Dysregulation dieser Achse führt zu zahlreichen gastroenterologischen Erkrankungen, wie Refluxkrankheit, peptischem Ulkus, funktioneller Darmerkrankung (Reizdarmsyndrom), chronisch-entzündlicher Darmerkrankung und Nahrungsmittelallergien. Der Einfluss des Darmmikrobioms auf die Hirn-Darm-Achse stützt sich auf zahlreiche klinische und tierexperimentelle Evidenzen. Festgestellt wurden u. a.

• ein positiver Effekt einer Antibiotikatherapie auf die hepatische Enzephalopathie,

• eine Besserung der Symptome des Reizdarms durch probiotische bzw. antibiotische Therapie oder diätetische Maßnahmen, die zur Veränderung des Darmmikrobioms (z. B. FODMAP-reduzierte Diät) führen,

• die Assoziation einer Dysbiose mit Autismus und Besserung der Symptome nach einer antibiotischen Therapie,

• die Herabsetzung der viszeralen Hypersensitivität durch Modulation des Darmmikrobioms mithilfe von Probiotika,

• die Auslösung von behavioralen Störungen durch Kolonisierung des Gastrointestinaltrakts mit bestimmten Keimen, z. B. Citrobacter rodentium im Mausmodell.

Helicobacter-pylori-Infektion

Eine Reihe von Publikationen zeigte außerdem einen Zusammenhang zwischen einer Helicobacter-pylori-Infektion im Magen und einer Dysfunktion der Hirn-Darm-Achse. Unter Kontrolle des enterischen Nervensystems stehen u. a. die Freisetzung von Säure im Magen, die gastrische Motilität, die Freisetzung von endokrinen Hormonen sowie die Modulation des Immunsystems. Eine Infektion mit Helicobacter pylori kann durch direkten Einfluss auf die Hirn-Darm-Achse zu erhöhter viszeraler Hypersensitivität im Magen (funktionelle Dyspepsie), verstärkten Kontraktionen des Magens, pathologischer Freisetzung von Hormonen (z. B. Gastrin, Ghrelin) und Störung der mukosalen Schleimhautdurchblutung führen.

Mit der Entdeckung einer atemberaubenden Zahl (bis zu 100 Billionen, schätzungsweise 500 bis 1.000 Arten) von Bakterien im Darm stieg das Interesse an der Kommunikation zwischen Hirn-Darm-Achse und Bakterien enorm an.

Stressresilienz durch Probiotika?

Mittlerweile ist bekannt, dass das Darmmikrobiom durch verschiedene Faktoren, wie Alter, Ernährung, Einnahme von Antibiotika, Genetik und Epigenetik, beeinflusst wird. Stress gilt als häufigste Ursache chronischer Erkrankungen im Gastrointestinaltrakt. Die verhängnisvollen Folgen von Stress auf den Gastrointestinaltrakt (Reizdarm, chronisch-entzündliche Darmerkrankung, peptisches Ulkus etc.) sind gut erforscht.

Eine der erstaunlichsten Entdeckungen der Medizin der letzten Jahre war die Feststellung der Interaktion zwischen Stressexposition und dem intestinalen Mikrobiom. Im gesunden Zustand beobachten wir ein ausgeglichenes Darmmikrobiom (Eubiose) mit intakter Funktion des Gastrointestinaltrakts sowie ein unauffälliges darmeigenes Immunsystem. Stressexposition hat einen extrem negativen Einfluss auf den Gastrointestinaltrakt durch direkte und indirekte Wirkung auf die Mikrobiota-Hirn-Darm-Achse. Folgen sind die Entstehung einer „Low-Grade-Entzündung“, die vermehrte Permeabilität der Darmbarriere, eine erhöhte Freisetzung von proentzündlichen Zytokinen sowie eine Mukosaschädigung.

In ihrer bahnbrechenden Arbeit demonstrierten Sudo und Mitarbeiter, dass keimfreie Mäuse stärker auf Stress reagieren als normale Mäuse, deren Darm mit Bakterien besiedelt ist. So beobachteten die Wissenschaftler eine stärkere Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA- Achse) bei keimfreien Mäusen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die verstärkte Stressreaktion konnte allerdings durch eine Behandlung der Tiere mit einem probiotischen Stamm „Bifidobacterium infantis“ rückgängig gemacht werden. Diese Arbeit zeigte zum ersten Mal, dass die Modulation der Darmflora einen erheblichen Einfluss auf die Stressresilienz haben kann.

Mit diesen Ergebnissen stimmen auch unsere eigenen Daten überein. In einem Tiermodell für Stress konnten wir demonstrieren, dass probiotische Bakterien Escherichia coli Stamm Nissle 1917 die Schädigung der Magenschleimhaut infolge der Stressexposition signifikant reduzierten. Aus diesen Ergebnissen lässt sich konstatieren, dass bestimmte Probiotika die Stressresistenz der Magenschleimhaut erhöhen können. Der positive Effekt des Probiotikums auf die Stressläsionen verschwand allerdings nach der Inaktivierung der sensorischen Nerven mit Capsaicin.

Reizdarmsyndrom

Noch deutlicher wird der Zusammenhang zwischen Stress und der Kommunikation in der Mikrobiota-Hirn-Darm-Achse bei Patienten mit Reizdarm. Die Übertragung von Stuhlsuspension eines Patienten mit Reizdarmsyndrom auf keimfreie Mäuse führte zur Auslösung einer viszeralen Hypersensitivität. Weitere Studien zeigten, dass es unter Stressbelastung zu Veränderungen des Darmmikrobioms im Sinne einer Dysbiose kommt, die von einer Reduktion der bakteriellen Vielfalt begleitet wird. Die negativen Veränderungen am Darm lassen sich durch Zugabe von Probiotika bzw. Antibiotika oder durch eine Stuhltransplantation abmildern. Auch die Durchlässigkeit der Darmbarriere sowie die viszerale Hypersensitivität lassen sich stark durch Modulation der Darmflora mithilfe von Probiotika, Antibiotika oder Stuhltransplantation beeinflussen.

Die Interaktion zwischen Stressexposition, Darmmikrobiom und Hirn-Darm-Achse lässt sich durch verschiedene Mechanismen erklären, die in Abbildung 2 zusammengefasst sind.

Eine weitere erstaunliche Entdeckung der letzten Jahre war die Feststellung, dass Darmbakterien eine Reihe von Neuromediatoren und Hormonen freisetzen. Dazu gehören u. a. Histamin, GABA, Serotonin, Melatonin, Dopamin und Noradrenalin. Vor allem ein durch das Darmmikrobiom gestörter Tryptophanstoffwechsel kann ursächlich für die Entstehung des Reizdarmsyndroms sein.

Die Entstehung eines Reizdarms kann auf eine defekte Hirn-Darm-Achse zurückgeführt werden. Bei dieser Erkrankung konnte ein enger Zusammenhang zwischen Änderung des Darmmikrobioms, Störung der Darmbarriere, sensomotorischer Dysfunktion sowie Überaktivierung des intestinalen Immunsystems (Aktivierung der Mastzellen, vermehrte Freisetzung von proentzündlichen Zytokinen) und der Dysfunktion der Hirn-Darm-Achse beobachtet werden.

Dysbiose beeinflusst Reifung des zentralen Nervensystems

Vieles deutet darauf hin, dass die Zusammensetzung des Darmmikrobioms in den ersten Monaten unseres Lebens die entscheidende Rolle im Hinblick auf die korrekte Reifung und Funktion der Hirn-Darm-Achse spielt. Die Dysfunktion dieser Achse entsteht durch den Einfluss von Stress, diversen Umweltfaktoren, Ernährung und Antibiotika. Die genetischen bzw. epigenetischen Faktoren sowie durchgemachte Erkrankungen im Gastrointestinaltrakt stellen weitere wichtige prädisponierende Faktoren dar. Insgesamt besteht zwischen verändertem intestinalem Darmmikrobiom, dem Immunsystem und der sensomotorischen Funktion des Darms ein enger Zusammenhang.

Psyche und Mikrobiom: Autismus, Angststörungen ...

Basierend auf den Erkenntnissen im Tierexperiment, nach denen die Veränderungen des Darmmikrobioms das Verhalten der Tiere sowie den Gehirnstoffwechsel beeinflussen und vice versa die Störung des Verhaltens zu Veränderungen im Darmmikrobiom führt, ist die Hypothese zulässig, dass bei Menschen die Psyche auch unter dem Einfluss der Mikrobiota-Hirn-Darm-Achse steht. Vieles spricht dafür, dass die Entstehung von psychischen Erkrankungen möglicherweise die Folge einer gestörten Darmflora ist.

Zumindest unterstützt eine Reihe von Beobachtungen die Hypothese, dass eine Dysbiose die Entstehung von psychischen Störungen begünstigt. Bei autistischen Kindern fallen oft eine vermehrte Permeabilität der Darmbarriere und eine erhöhte Freisetzung von proentzündlichen Zytokinen auf. Darüber hinaus konnte man eine Vermehrung von bestimmten bakteriellen Stämmen wie Clostridien, Bacteroides, Desulfovibrio oder eine Verminderung von Bifidobakterien und Firmicutes feststellen. Auch Angststörungen und Depressionen gehen mit veränderter Freisetzung von bestimmten Neurotransmittern wie Serotonin oder GABA einher.

... Abhilfe durch Manipulation der Darmbakterien?

Darüber hinaus gibt es erste Hinweise dafür, dass durch Manipulation des Darmmikrobioms mithilfe diätetischer Maßnahmen, Stuhltransplantationen oder des Einsatzes von Antibiotika oder Probiotika die psychische Komorbidität und viszerale Hypersensibilität im Rahmen des Reizdarms verändert werden kann.

Eine bahnbrechende Arbeit auf diesem Gebiet wurde von der Arbeitsgruppe um Tillisch publiziert. Mithilfe eines funktionellen MRTs, welches u. a. die Durchblutung in bestimmten Hirnregionen erfasst, wurden die Emotionen gesunder Probanden auf Bilder von wütenden bzw. ängstlichen Personen untersucht. Insgesamt gab es drei Untersuchungsgruppen: Die erste Gruppe war ohne Intervention, die zweite Gruppe bekam Milch ohne Zusatz von Probiotikum und die dritte Gruppe erhielt probiotisches Joghurt. Die Demonstration von Bildern mit Gewalt oder Angst führte zu einer verstärkten Verbindung zwischen periaquäduktalem Grau (koordiniert Angst- und Fluchtreflexe) und präfrontalem Kortex. Interessanterweise nahm die Intensität dieser Verbindungen unter Probiotikum signifikant ab. Diese Arbeit zeigt zum ersten Mal, dass die Modulation des Darmmikrobioms mittels Probiotika zur Stärkung der emotionalen Abwehrkräfte führen könnte, mit anderen Worten: Die Darmbakterien können also die Hirnfunktion lenken.

Psychobiotika

Ob diese Beobachtungen in der Therapie von Angststörungen oder Depressionen oder anderen psychiatrischen Erkrankungen klinischen Einsatz finden, werden weitere Studien in der Zukunft zeigen. Die Rede ist von sogenannten Psychobiotika. Die Beobachtung, dass zwischen Darmbakterien und der Entstehung von Angststörungen und Depressionen, Schmerzen, Autismus, neurologischen Erkrankungen sowie stressassoziierten Erkrankungen im Gastrointestinaltrakt ein Zusammenhang besteht, ist eine der spannendsten Entdeckungen in der Gastroenterologie in den letzten Jahren.

Der ungekürzte Originalartikel „Darmmikrobiom und Psyche:

der Paradigmenwechsel im Konzept der Hirn-Darm-Achse“ ist erschienen in MMW – Fortschritte der Medizin 2016,158(S4):12–16, © Springer Verlag

Bidirektionaler Informationsaustausch

Verhängnisvolle Stressexposition

Peter C. Konturek und Yurdagül Zopf, Ärzte Woche 24/2016

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