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Leonard Noon John Freeman
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Abbildung aus: Freeman J, Noon L, Lancet 1911;2:814–7.

Foto: Archiv WMW-Skriptum

Prof. Dr. Norbert Reider
Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie, MedUni Innsbruck

 
Dermatologie 25. Dezember 2011

100 Jahre Spezifische Immuntherapie mit Allergenen

Was verdanken wir Leonard Noon und wie sieht die Zukunft aus?

Der erste Bericht über eine Spezifische Immuntherapie stammt aus dem Jahr 1900, er beschreibt die tägliche orale Einnahme eines Ragweed-Extraktes. Leonard Noon und John Freeman gelten heute als Erfinder der Spezifischen Immuntherapie, weil erst sie damit begannen, systematisch ihre Ergebnisse von Immuntherapieversuchen zu veröffentlichen.

 

100 Jahre Spezifische Immuntherapie sind auch 100 Jahre Geschichte der modernen Allergologie. Schon im Jahre 1819, also vor bald 200 Jahren, veröffentlichte der Engländer John Bostock die ersten Fallberichte über „Catarrhus aestivus“, 1828 hatte John Macculloch den Begriff „hay fever“ geprägt. 1873 identifizierte Charles Blacklay in kontrollierten Selbstversuchen und unter Zuhilfenahme eines Mikroskops Pollen als Auslöser des hay fevers. Er führte auch bereits Untersuchungen durch, die der heutigen Prick-Testung bzw. der Haut- und Schleimhautprovokation nahe kommen. 1906 wurde vom österreichischen Kinderarzt Clemens von Pirquet der Begriff „Allergie“ geprägt.

Erste Schritte

Der erste Bericht über eine Spezifische Immuntherapie stammt eigentlich von Henry Curtis im Jahre 1900. Er beschrieb die tägliche orale Einnahme eines Ragweed-Extraktes. Leonard Noon und John Freeman verdienen es dennoch, als „Erfinder“ der Spezifischen Immuntherapie anerkannt zu werden, weil erst sie, übrigens in einer der ersten Ausgaben von Lancet, überhaupt systematisch die ersten Immuntherapieversuche veröffentlichten. Aufbauend auf den Extraktionsexperimenten von W. B. Dunbar beschrieben sie die Effekte unterschiedlicher subkutaner Dosen eines „Pollentoxins“. Leonard Noon beobachtete, dass Heufieberpatienten bereits auf vier bis 70 sogenannter Noon-Units (definiert als die Pollentoxinmenge, die aus einem µg Phleum-pratense-Pollen extrahiert werden konnte) reagierten, während nicht allergische Kontrollpersonen auch auf Dosen von bis zu 20.000 Einheiten keine Reaktion zeigten. Noon verabreichte seinen Patienten steigende Mengen dieses Extraktes im Abstand von jeweils einigen Tagen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie in größeren zeitlichen Abständen bis zum Beginn der Pollensaison. Er kontrollierte den Therapieerfolg mittels konjunktivaler Provokationstestung. Im Detail sind diese Experimente in einem sehr lesenswerten Artikel von John Freeman und Leonard Noon ebenfalls aus dem Jahre 1911 nachlesbar (Freeman J, Lancet 1911; 2:814–7). De facto ist darin die erste präsaisonale subkutane Immuntherapiestudie der Geschichte beschrieben. 1911 war übrigens auch das Jahr, in dem A. Einhorn und L. Rotlauf Thymoxyethyldiethylamin, die Muttersubstanz der modernen Antihistaminika, synthetisierten, auch wenn es noch einige Jahrzehnte dauern sollte, bis Derivate mit akzeptablem Nebenwirkungsprofil entwickelt werden konnten.

Neben Leonard Noon und John Freeman ist es vor allem der schon erwähnte W. B. Dunbar, der als Pionier der Spezifischen Immuntherapie zu sehen ist. Er hatte seine Publikationen meist auf Deutsch verfasst, da er große Teile seines Lebens in Hamburg verbrachte. 1913 publizierte er einen zusammenfassenden Review mit dem Titel The present state of our knowledge of hay fever (J Hygiene 1913;13:105–48), in dem unter anderem detailliert eine schwere anaphylaktische Reaktion nach Injektion eines Pollenextraktes an seinen Kollegen Prausnitz beschrieben wird, der ja später durch die berühmten Prausnitz-Küstner-Versuche bekannt geworden ist. In seinen Arbeiten finden sich auch die ersten Berichte über „Idiosynkrasien“ gegen Nahrungsmittel und auf Katzenspeichel.

Forschung in den USA

Etwa gleichzeitig mit Noon und Freeman, die in London arbeiteten, wurden auch in den USA die ersten Immuntherapiestudien durchgeführt. R. C. Lowdermilk berichtete über die erfolgreiche Behandlung von Ragweed-Patienten mit einem Extrakt aus Pollen und Bakterienbestandteilen (!). Letzteres war zu dieser Zeit weit verbreitet, da man der Meinung war, dass das Aufbringen von Bakterien auf die nasale Mukosa einen immunitätsstärkenden Effekt hat – ein geradezu revolutionärer Gedanke! Von zwei weiteren Amerikanern, R. A. Cooke und A. Vander Veer, stammen im Grunde bis heute gültige Artikel über die Intracutantestung, das Sammeln und Extrahieren von Pollen, die Klassifizierung von Schweregraden anaphylaktischer Reaktionen und die Entdeckung der Hausstaubmilbe als wichtiges Allergen.

Medium für Immunologie

Im Jahre 1915 gründete Arthur Fernandez Coca das Journal of Immunology. Er war es auch, der den Begriff „Desensibilisierung“ für die Spezifische Immuntherapie einführte. Bemerkenswerter erscheint aus heutiger Sicht aber, dass er selbst diesen Terminus in weiterer Folge in „Hyposensibilisierung“ umbenannte, mit der ausdrücklichen Begründung, dass er nie eine komplette Beschwerdefreiheit beobachtet habe. Daran hat sich 100 Jahre später nichts geändert. Die Jahrzehnte nach 1930 waren gekennzeichnet von der Entwicklung zahlreicher symptomatischer antiallergischer Medikamente. So wurde 1922 erstmals die Verwendung von Adrenalin beschrieben, 1934 wurde Pseudoephedrin in der Behandlung von Asthma eingesetzt. In den 1940er Jahren wurden von mehreren Firmen gleichzeitig die ersten Antihistaminika produziert, die ihre führende Rolle in der Behandlung von Soforttypallergien bis in die späten 1970er Jahre behalten sollten.

Verbesserte Sicherheit

Die Spezifische Immuntherapie in dieser Periode ist vor allem gekennzeichnet durch Versuche, ihre Sicherheit zu verbessern und ihre Wirkung zu erhöhen. Schon in den 1920er Jahren hatte man die ersten Depotpräparate entwickelt und Adjuvanzien bewusst eingesetzt. Aluminiumhydroxid beispielsweise wird als solches bis zum heutigen Tag verwendet. Auch wurden andere Allergene als Pollen, wie zum Beispiel Hausstaubmilben und Insektengifte, in die Immuntherapie eingeführt und in zum Teil bereits placebokontrollierten, randomisierten Studien getestet. Trotz zahlreicher Publikationen und schöner Therapieerfolge wurde die Immuntherapie jedoch spätestens ab dem klinischen Einsatz von Kortison im Jahre 1949 wegen ihrer immer noch signifikanten Nebenwirkungen und Risiken zunehmend kritisch betrachtet. Mehrere Todesfälle im Zusammenhang mit Insektengiftimmuntherapie in England führten dort für Jahrzehnte überhaupt zu einem praktischen Stillstand. Verbesserte Reinigungsmethoden, die Identifizierung von Hauptallergenen und die Standardisierung von Allergenextrakten hat jedoch insgesamt bewirkt, dass die Spezifische Immuntherapie heute einen anerkannten und etablierten Platz in der Therapie allergischer Erkrankungen hat, zumal sie nach wie vor die einzige kausale Behandlungsmethode darstellt.

Fazit

Bis zum heutigen Tag verdanken wir Leonard Noon, wenn man so sagen will, erschreckend viel. Eine wirkliche Zukunft im Sinne von Neuem zeichnet sich erst seit einigen Jahren ab und umfasst revolutionäre Konzepte wie den Einsatz rekombinanter, hypoallergener Isoformen von Allergenen, Allergenkonjugate, Biologika, die Schlüsselzytokine verstärken oder antagonisieren, bis hin zu echten Vaccinisierungen mittels Allergen-RNA.

 

Der Originalartikel ist erschienen im Magazin Wiener Medizinische Wochenschrift-Skriptum 11/2011.

© Springer-Verlag, Wien

Von N. Reider , Ärzte Woche 49 /2011

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