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Pulmologie 1. Juni 2010

Von Mäusen, Menschen und Genen

Epigenetische Effekte auf die Entstehung von Asthma.

Die Versatilität von Asthma, die Tatsache, dass offensichtlich sowohl Vererbung als auch Umwelteinflüsse eine Rolle spielen, und nicht zuletzt die so unterschiedlichen Verläufe der Erkrankung machen Asthma zu einem vielversprechenden Ziel der epigenetischen Forschung.

Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass das Risiko für Asthma einerseits aufgrund erblicher Belastung erhöht sein kann, andererseits aber auch durch Vorbelastungen bei früheren Generationen.

Bei der Asthma-Erkrankung sind demnach sehr viele Gene involviert, betonte Prof. Dr. John W Hollingsworth, Duke University, Durham, North Carolina, USA, bei einem Vortrag im Rahmen des Jahreskongresses der European Society in Wien im Oktober des Vorjahres. So führt in diesem Zusammenhang eine Studie von Vercelli Gene an, die entweder die Betadrenozeptoren oder das Immunsystem beeinflussen.

Interessant ist dabei die Frage, ob die Art der Ernährung einen epigenetischen Einfluss auf die Entstehung der Asthma-Erkrankung haben könnte. Erste Tierversuche weisen in diese Richtung.

Epigenetische Einflüsse durch die Art der Ernährung

Eine Forschergruppe um Hollingsworth untersuchte an Mäusen die Effekte einer stark methylierenden Diät (High Methylation Diet, HMD), und zwar von Beginn der Schwangerschaft bis zur Entwöhnung der Nachkommen. Diese Form der Ernährung enthielt unter anderem Folsäure und Cobalamin. Die Arbeitsgruppe verglich nun die HMD mit einer wenig methylierenden Diät (Low Methylation Diet, LMD). Die jungen Mäuse, die normale Nahrung erhalten hatten, wurden nach 14 Tagen einem Metacholintest unterzogen. Dabei zeigten sich vermehrte Eosinophile, erhöhte Interleukin-13-Werte und eine erhöhte Hyperreagibilität der Atemwege in den Nachkommen der HMD-Mäuse. Außerdem auch eine erhöhte Anzahl an Inflammationsmarkern um die Gefäße und eine stark erhöhte Zahl an CD4+- und CD8+-Zellen in der Milz.

Um auch die Heredität dieses Effektes zu testen, wurden diese Mäuse-Nachkommen mit Nachkommen normal ernährter Tiere gekreuzt. Und tatsächlich, auch die zweite Generation zeigte erhöhte Inflammationszeichen, wenn auch in deutlich geringerem Ausmaß als die erste Generation.

Mütterliche Kost zählt

Hollingsworth schließt daraus, dass die Änderung der Diät in utero das Krankheitsrisiko und die immunologische Reaktion der Milz beeinflusst. Schließlich konnten auch 121 Genloci identifiziert werden, bei denen die Methylierung zwischen HMD- und LMD-Mäusen unterschiedlich war, davon 82 mit p<0,05.

Eines der hochmethylierten und wenig exprimierten Gene ist Runx3 (Runt Related Transcription Factor). Die Gruppe um Ofen Fainaru hatte zudem nachgewiesen, dass Runx3-Knockout-Mäuse spontan allergische Erkrankungen entwickeln. Ähnliches gilt für das NFAT1-Gen (Nuclear factor of activated T-cells). Auch hier entwickelten Knockout-Mäuse erhöhte IgE-, Interleukin-4-, IL-15- und Cysteinyl-Leukotrien-Level. Tatsächlich waren diese beiden Gene, die nicht unbedingt mit Asthma assoziiert waren, sondern mit der Regulation des Immunsystems, auch in den Mäusen mit HMD-Müttern unter den Genen mit geringerer RNA-Expression.

Prof. Dr. Peter Sly vom Telethon Institute for Child Health Research an der University of Western Australia, West Perth, Australia, sagte, dass bei atopischen Kindern die Reifung der Th-Zellen verzögert abläuft, und zwar bei Th1 stärker als bei Th2. Der normale Th2-„Überschuss“ zum Zeitpunkt der Geburt bleibt damit verlängert erhalten. Unterstützt könnte dies auch durch eine verlängerte Methylierung des IFN-gamma-Promotor-Gens werden, und in Mäusen konnte auch ein Jumonji C-Protein gefunden werden, das die autokrine IL-4-Produktion unterdrückt.

Epidemiologische Hinweise

Die These, dass epigenetische Mechanismen bei der Asthma-Krankheitsentstehung eine Rolle spielen, wird von einer Reihe von epidemiologischen Studien unterstützt: Demnach zieht nicht nur das Rauchen in der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für Asthma, Wheezing oder Hyperreagibilität der Kinder nach sich, sondern es haben auch das frühere Rauchen der Mütter und Großmütter einen – wenn auch weniger starken – Einfluss auf das Krankheitsrisiko der Nachkommen. Auch perinatale Folsäureaufnahme ist mit einem leicht erhöhten Risiko für Wheezing beim Kind im Alter von 18 Monaten assoziiert.

Fazit

Zusammenfassend schließen die beiden Forscher Hollingsworth und Sly, dass es deutliche Hinweise auf genetische wie auch epigenetische Einflüsse bei der Entstehung von Asthma gebe. Aber bis dieses komplexe Thema vollständig erforscht ist, sei noch ein langer Weg zurückzulegen.

 

 

Literatur:

1 Vercelli D et al., Nat Rev Immunol 2008;8(3):169-182.

2 Fainaru O et al., EMBO J 2004;23:969-979. Fainaru O et al. PNAS 2005;102:10598-10603.

3 Fonseca BP et al., AJRCMB 2009;40(1):66-75.

4 White GP et al., Pediatr Allergy Immunol 2006:17:557-564.

5 Okamoto M et al. Nature Immunology 10, 872 - 879 (2009)

6 Macaubas C et al., Lancet 2003;362:1192-1197.

7 Yu-Fen et al., Chest 2005;127:1232-1241.

8 Haberg SE et al., Arch Dis Child 2009;94(3):180-184.

Von Livia Rohrmoser, Ärzte Woche 22 /2010

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