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Prof. Dr. Harald Mangge Klinisches Institut für medizinische und chemische Labordiagnostik der Medizinischen Universität Graz
 
Innere Medizin 5. Februar 2009

Fetale und frühkindliche Einflüsse auf die Entwicklung von Adipositas und Typ-2-Diabetes

Niedriges Geburtsgewicht ist mit einem erhöhten Risiko für Stoffwechselerkrankungen assoziiert.

Zu Beginn stand die Beobachtung, dass Feten infolge einer plazentaren Minderversorgung kompensatorisch eine metabolische „Reprogrammierung“ durchführten.

 

1989 wurde von Barker et al. erstmals berichtet, dass im Verhältnis zur Schwangerschaftsdauer wachstumsretardierte und zu leichtgewichtige sogenannte „Small for date (SFD)“ Neugeborene ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von kardiovaskulären Erkrankungen und Metabolischem Syndrom im späteren Leben aufweisen. In nachfolgenden Untersuchungen wurden diese Beobachtungen bestätigt, wobei die ursächlichen Mechanismen aber unbekannt blieben. 1992 formulierten Barker und Hales die sogenannte „Hypothese des sparsamen Phänotyps (Thrifty Phenotype Hypothesis)“. Bedingt durch plazentare Minderversorgung, entwickelt der Fetus kompensatorische Überlebensstrategien, wobei die Versorgung lebenswichtiger Organe (Gehirn, Leber, Pankreas, Muskel) zu Ungunsten des Längenwachstums erhalten wird. Es erfolgt eine „Reprogrammierung“ des fetalen Stoffwechsels, die unter der Voraussetzung von geringer Nahrungszufuhr für das Überleben günstig ist. Unabhängig von der genetischen Disposition bereitet der Fetus sich sozusagen auf ein Leben mit geringer Kalorienverfügbarkeit vor.

In einem postpartalen Umfeld mit unbegrenzter Nahrungsmittelverfügbarkeit wirkt sich diese „Programmierung“ zu einem sparsamen (thrifty) Stoffwechseltyp jedoch ungünstig aus. Im ersten Lebensjahr kommt es bei SFD-Kindern in der Regel zu einem starken Aufholwachstum „catch up growth“. Nach der Barker-Hypothese erfolgt hier endgültig ein nachhaltiges, ungünstiges „Umschalten“ des Stoffwechsels, und solcherart wird der Weg für spätere Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes, Hypertonie, Herzinfarkt und Schlaganfall bereitet. Obwohl die SFD-Kinder zum Geburtszeitpunkt eine verminderte Fettmasse besitzen, weisen sie im frühen (19.–22. Lebensjahr) und späten Erwachsenenalter (64.–72. Lebensjahr) im Vergleich zu „Appropiate for date (AFD)“ Neugeborenen ein höheres prozentuelles Körperfett und vor allem eine ungünstige stammbetonte Fettverteilung mit vermehrten viszeralen Fettdepots auf.

Barker und Hales zeigten an einem relativ großen Kollektiv an Männern aus Hertfordshire in Großbritannien, dass geringes Geburtsgewicht mit vermehrtem Auftreten von Typ-2-Diabetes und Metabolischem Syndrom im späteren Erwachsenenalter vergesellschaftet ist (siehe Grafik 1).

Weiters scheint auch eine Malnutrition in unterschiedlichen Stadien der Schwangerschaft unterschiedliche metabolische Langzeitfolgen zu haben. Dies zeigen Daten aus der „Dutch Famine Study“: Im westlichen Holland gab es in einer weltweit einzigartigen Form vom November 1944 bis Mai 1945 eine extreme Hungerphase, die ebenso abrupt endete, wie sie begonnen hatte. Untersuchungen an damals geborenen Menschen zeigten, dass Malnutrition der Mutter im ersten Trimenon eher Störungen des Lipidstoffwechsels bei den Nachkommen verursachte, während bei Malnutrition in späteren Schwangerschaftsphasen der Glukosestoffwechsel betroffen war.

Im Tierexperiment wurde bei Ratten gezeigt, dass eine verminderte Proteinzufuhr während der Schwangerschaft bei den Nachkommen Leberveränderungen (erhöhte Organgröße, weniger Lobuli), erhöhte hepatische Glukoneogenese, Fettsäureproduktion im viszeralen Fettgewebe, Ketoseresistenz, Expression des Insulin Rezeptors und Glukoseaufnahme im Fettgewebe bewirkt.

Induzierte hypothalamische Insulin- und Leptinresistenz

Die Ursachen für dieses nachhaltige Umschalten des Stoffwechsels durch intrauterine Beeinflussung sind unbekannt. Möglicherweise bewirken Malnutrition-bedingte intrauterine und postnatale Anpassungsvorgänge eine lebenslange hypothalamische Insulin- und Leptinresistenz und eine erhöhte Basalexpression orexigener Neuropeptide. Solcherart werden entscheidende Weichen für eine spätere Adipositas und Diabetesdisposition gestellt. Die Entwicklung einer Insulinresistenz scheint in engem Bezug zu dem sogenannten „Catch up growth“ zu stehen. Sie beginnt in moderater Form sehr früh und wurde in den ersten Lebensjahren und präpubertär nachgewiesen.

Niedriges Geburtsgewicht

Barker et al. zeigten weiters, dass bei Menschen ab dem 50. Lebensjahr im Vergleich zu einem Geburtsgewicht über 4,5 kg, unabhängig vom aktuellen Körpergewicht, das Risiko für eine Insulinresistenz um das Zehnfache erhöht war, wenn das Geburtsgewicht unter 2,5 kg lag. Eine molekulargenetische Basis für die Entwicklung der Insulinresistenz wurde diskutiert, wobei aber keine konkreten Zusammenhänge herausgefunden wurden. Die komplexe Interaktion zwischen genetischen, fetalen und postpartalen Faktoren macht eine Rückführung auf einfache genetische Ursachen unwahrscheinlich. Eine verminderte Adiponektin-Produktion im Fettgewebe scheint bei der Entwicklung der Insulinresistenz ein Rolle zu spielen. Zudem zeigte das intraabdominelle Fettgewebe eine verminderte Antwort auf Katecholamine und genetische Polymorphismen für den „Peroxisome Proliferator activated receptor g“ PPARg und den b3-Adrenorezeptor. Diese Wirkungen sind eventuell am Ausprägungsgrad der Insulinresistenz beteiligt.

Aussagekräftige Studie

Daten aus der „Nurses health study“ (NHSI, II) bestätigen bei hohen Fallzahlen den Zusammenhang zwischen Einflüssen der Peripartalzeit, späterer Adipositas und Hypertonie. Während niedriges Geburtsgewicht eindeutig mit erhöhtem systolischem und diastolischem Blutdruck im mittleren Lebensalter assoziiert war, zeigten sowohl Frauen mit niedrigem als auch hohem Geburtsgewicht ein vermehrtes Auftreten von späterer Adipositas (siehe Grafik 2).

In der Zusammenfassung lässt sich derzeit aber schlussfolgern, dass vorgeburtliche nutritive Faktoren und das Geburtsgewicht gewisse Auswirkungen auf BMI, Körperfettverteilung, Insulinresistenz und Blutdruck im späteren Leben aufweisen können. Die endgültigen Beweise dafür sind allerdings nach wie vor ausstehend.

 

Der Originalartikel ist nachzulesen im skriptum, Kongressjournal 13/08

© SpringerWienNewYork

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Prof. Dr. Harald Mangge Klinisches Institut für medizinische und chemische Labordiagnostik der Medizinischen Universität Graz

Von Prof. Dr. Harald Mangge, Ärzte Woche

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