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Abb. 1: Therapie-Einstellung mit Azathioprin

Abb. 2: Therapie-Einstellung mit 6-Mercaptopurin

 
Gastroenterologie 20. Jänner 2010

Azathioprin bei Mb. Crohn und Colitis ulcerosa

Arthur Kaser, Innsbruck

Tipps und Tricks für die Praxis

Azathioprin und 6-Mercaptopurin sind seit vielen Jahren die zentralen Elemente der remissionserhaltenden Therapie bei Mb. Crohn und Colitis ulcerosa. Die rezente Präsentation der SONIC-Studie, die Azathioprin-Monotherapie mit Infliximab-Monotherapie und der Kombinationstherapie beider Medikamente beim Mb. Crohn verglichen hat, zeigte allerdings eine überraschend geringe Effektivität der Azathioprin-Monotherapie bei Immunmodulator- und anti-TNF-naiven Patienten auf [1]. Dieses Ergebnis führt im Moment zu einer Re-Evaluierung der Position von Azathioprin und 6-Mercaptopurin im Behandlungsalgorithmus des Mb. Crohn.

Azathioprin ist in höheren Dosen wirksamer

Die Grundlage für den Einsatz von Azathioprin sind Studien, die deutlich kleiner als die genannte SONIC-Studie sind. Neben entsprechenden Meta-Analysen dieser Studien liegen allerdings auch umfangreiche retrospektive nicht-kontrollierte Analysen vor, die in diesem Zusammenhang auch berücksichtigt werden sollten. Die aktuelle Cochrane Meta-Analyse von Prefontaine et al. zur Remissionserhaltung beinhaltet 7 Studien mit Azathioprin und eine mit 6-Mercaptopurin und zeigt eine kumulative odds ratio (OR) von 2,32 bzw. 3,32 an [2]. Dabei zeigte sich auch eine höhere Effektivität höherer Dosen (d. h. 2–2,5 mg/kg KG für Azathioprin). Gleichzeitig konnte auch ein steroidsparender Effekt mit einer OR von 5,22, bei allerdings großem Konfidenzintervall deduziert werden. Allerdings war diese Effektivität auch mit Nebenwirkungen verbunden (siehe weiter unten), die nicht selten den Einsatz limitierten.

Step-up- versus Top-down- Therapie

Ein wichtiger weiterer Hinweis zur Effektivität von Azathioprin/6-MP stammt aus der Step-up versus Top-down Studie von D’Haens et al. [3]. Die Step-up-Gruppe sah zunächst den Einsatz von Steroid (max. 2 Zyklen) vor, bis Azathioprin begonnen wurde. Im Gegensatz dazu wurde in der Top-down-Gruppe zunächst mit einer Infliximab-Induktionstherapie gleichzeitig mit Azathioprin begonnen, wobei letztere kontinuierlich weitergeführt wurde. Während sich zum primären Endpunkt zur Woche 26 ein deutlicher Vorteil für die Top-down-Strategie nachweisbar war, nivellierten sich die Unterschiede zunehmend, und nach 2 Jahren bestand kein signifikanter Unterschied im klinischen Outcome. Dies allerdings vor dem Hintergrund, dass auch in der Step-up-Gruppe nach etwa 1 Jahr fast 70 % der Patienten eine remissionserhaltende Therapie mit Azathioprin erhielten, und nur ein sehr kleiner Anteil an Patienten in beiden Gruppen noch zusätzlich Steroid oder Infliximab aufgrund weiterhin vorhandener Aktivität brauchten. Somit können auch diese Daten im Sinne einer Effektivität von Azathioprin beim Mb. Crohn interpretiert werden.

Verringerte Rezidivrate und häufigere Nebenwirkungen

Eine besondere Situation stellt die postoperative Rezidivprophylaxe bei Mb. Crohn dar, die auch per Meta-Analyse von Peyrin-Biroulet kürzlich bearbeitet wurde [4]. Die Zusammenfassung von 4 Studien mit insgesamt über 400 Patienten zeigte auch hier einen Vorteil für Azathioprin mit verringerter klinischer Rezidivrate als auch vermindertem Auftreten eines endoskopischen Rezidivs nach ein und zwei Jahren an. Wiederum führte Azathioprin häufiger als die Kontroll-Medikation zum Absetzen aufgrund von Nebenwirkungen.

Fistulierende Erkrankung

Ein weiteres wichtiges Indikationsgebiet für Azathioprin beim Mb. Crohn stellt die fistulierende Erkrankung dar.

Bressler & Sands reviewten kürzlich die Literatur zum Thema und berichteten eine Spontanverschlußrate von 6–13 % innerhalb eines Jahres und wiesen auch auf relativ alte Literatur hin, die auf eine möglicherweise erhöhte Operationsbedürftig- keit nach Steroidtherapie der Fisteln hindeuten [5]. Eine bereits 1995 publizierte Meta-Analyse von Pearson et al. fand Effektivität von Azathioprin sowohl bei der aktiven Fistel-erkrankung als auch im Rahmen einer Fistel-orientierten Erhaltungstherapie [6]. Neben den genannten Daten zu peri-analen Fisteln wurden in der Literatur auch mehrfach nicht-kontrollierte Fallserien zur partiellen Effektivität von Azathioprin bei entero-enteralen, rekto-vaginalen, und entero-vesikalen Fistelerkrankung berichtet.

Azatioprin und Colitis ulcerosa

Auch für die zweite große chronisch-entzündliche Darmerkrankung, die Colitis ulcerosa, liegt eine Cochrane Meta-Analyse zu Azathioprin vor, in der 6 Studien mit gesamt 286 Patienten zusammengefasst wurden, deren Qualität allerdings nur als mäßig beurteilt wurde [7]. Auch hier zeigte sich wiederum ein Vorteil für Azathioprin im Vergleich zu Plazebo. Eine sehr interessante ebenfalls kürzlich publizierte nicht-kontrollierte Studie beschäftigte sich mit der relativen Effektivität von Azathioprin bei Mb. Crohn im Vergleich zur Colitis ulcerosa [8], was besonders auch im Hinblick auf die oben genannte SONIC-Studie beim Mb. Crohn interessant scheint. In dieser Studie wurden 238 Mb. Crohn- und 156 Colitis ulcerosa-Patienten, die auf Azathioprin eingestellt wurden, über median 38 Monate nachbeobachtet. Überraschenderweise zeigte sich hier eine klinisch vergleichbare Effektivität bei Mb. Crohn und Colitis ulcerosa, sowohl was klinisches Outcome, Steroidfreiheit, als auch Hospitalisierungs- und Chirurgie-Rate angehen.

Dauer der Therapie

Ein weiterer wichtiger Aspekt bei beiden Erkrankungen ist die Frage nach der Dauer einer Azathioprin-Therapie (Tab. 1). In einer 2005 publizierten Studie aus Frankreich hatte sich bereits eine signifikant erhöhte Relapsrate bei jenen Patienten ergeben, die Azathioprin über zumindest 42 Monate eingenommen hatten und anschließend abgesetzt wurden, im Vergleich zu jenen, bei denen Azathioprin weitergeführt wurde [9]. Im Einklang mit einem erhöhten Risiko bei Absetzen von Azathioprin stehen auch die heuer publizierten längeren follow-up Daten zu vorgenannter Studie [10]. Somit ist die Frage der Dauer einer erfolgreichen Azathioprin-Therapie weiterhin ungeklärt. Aktive Azathioprin-Metaboliten können in Erythrozyten bestimmt werden, und ein solches Monitoring kann in bestimmten Situationen sinnvoll sein, zum Beispiel wenn es darum geht, Non-Compliance zu detektieren [11]. Ein indirekter Parameter für eine suffiziente Azathioprin-Dosierung könnte auch ein Absinken der Leukozyten-Werte in den niedrig-normalen Bereich sein, wobei diesbezüglich keine definitiven formalen Studien vorliegen. Hier sollte auch im Zusammenhang mit dem komplexen Azathioprin-Metabolismus auf eine rezente Studie von Smith et al. im Journal Alimentary Pharmacology & Therapeutics eingegangen werden, in der gezeigt werden konnte, dass Polymorphismen im Aldehyd Dehydrogenase-Gen prädiktiv für das Ansprechen sein könnten [12].

Nebenwirkungen bei Azathioprin

Bezüglich der bereits oben angesprochenen Nebenwirkungen von Azathioprin bleibt hier noch zu erwähnen, dass solche bei bis zu 20 % der behandelten Patienten auftreten können und den Abbruch der weiteren Therapie bedingen [13]. Dabei unterscheidet man pharmakologisch bedingte dosisabhängige Effekte (Typ A-Nebenwirkungen), von idiosynkratischen Typ B-Nebenwirkungen. Eine der wichtigsten Nebenwirkungen besteht in der Myelosuppression, weshalb wöchentliche Blutbildkontrollen zu Beginn der Therapie sinnvoll erscheinen, wobei die Kontrollfrequenz nach einigen Monaten Therapie auf deutlich größere Intervalle erweitert werden kann. Es wurde in diesem Zusammenhang auch die Effektivität der Untersuchung auf einen Polymorphismus im Thiopurin-S-Methyltransferase Gen untersucht, welches dramatisch erhöhte Spiegel der aktiven Metaboliten bedingen kann (Frequenz von ~1/300) [14]; dabei zeigte sich, dass eine solche genetische Untersuchung nicht in der Lage ist, das Gros der unter Azathioprin im Laufe der Zeit auftretenden Leukozytopenien vorherzusagen, und aus diesem Grund diese genetische Strategie kaum in die klinische Praxis eingegangen ist.

Medikamentenwechselwirkung mit Allopurinol (Xantinoxidase)

Dies scheint seine Ursache darin zu haben, dass vielfach auch Arzneimittelinteraktionen zu deutlich erhöhten Azathioprin-Spiegeln führen können, und hier sei besonders Allopurinol erwähnt. An weiteren Typ A-Nebenwirkungen kann unter Azathioprin Unwohlsein, Übelkeit, Infektionen, Hepatitis auftreten. Bezüglich der genannten Infektionen sind besonders Sepsis, Pneumonie und Tuberkulose zu erwähnen, die unter einer Azathioprin-Therapie auftreten können. Bezüglich banaler Atemwegsinfektionen scheint kein Unterschied zwischen Azathioprin und Plazebo zu bestehen, allerdings konnte eine rezente Arbeit das gehäufte Auftreten von Herpes Infektionen und HPV-assoziierten Warzen berichten [15]. Idiosynkratischen Typ B-Nebenwirkungen treten seltener mit einer Frequenz von 2 % auf, wobei diese meist innerhalb der ersten beiden Therapiewochen auftreten. Diese sind immun-mediiert und beinhalten Arthralgien, Fieber und das Auftreten eines Exanthems, als auch das Auftreten einer Pankreatitis. An weiteren Komplikationen einer Azathioprin-Therapie ist auch auf das offenbar erhöhte Risiko für das Auftreten von Lymphomen hinzuweisen, und auch auf das sehr seltene hepatosplenische T-Zell-Lymphom.

Schlussfolgerung

Zusammenfassend kann hier festgestellt werden, dass Azathioprin zweifelsohne bei beiden chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen wirksam ist, wobei seine relative Potenz zumindest beim Mb. Crohn im Vergleich zu einer anti-TNF-Therapie geringer ist. Für Azathioprin sollte eine Ziel-Dosierung von 2–2,5 mg/kg KG angestrebt werden (Abb. 1), für 6-Mercaptopurin 1,0–1,5 mg/kg KG (Abb. 2). Der Wirkungseintritt erfolgt langsam und benötigt meist 2 bis 3 Monate, die Therapiedauer ist weiterhin eine offene Frage. Bei Azathioprin- und anti-TNF naiven Patienten scheint die Kombinationstherapie mit Azathioprin und Infliximab anhand der SONIC-Studiendaten die im Moment potenteste Therapie beim Mb. Crohn darzustellen.

 

 

Literatur

 

1 Sandborn WJ, Rutgeerts PJ, Reinisch W, Mantzaris GJ, Kornbluth A, Rachmilewitz D, Lichtiger S, D‘Haens GR, van der Woude CJ, Diamond R, Broussard D, Tang KL, Colombel JF (2009) One year data from the Sonic study: a randomized, double-blind trial comparing infliximab and infliximab plus azathioprine to azathioprine in patients with Crohn‘s disease naive to immunomodulators and biologic therapy. Gastroenterology 136: A-116

2 Prefontaine E, Sutherland LR, Macdonald JK, Cepoiu M (2009) Azathioprine or 6-mercaptopurine for maintenance of remission in Crohn‘s disease. Cochrane Database Syst Rev: CD000067

3 D‘Haens G, Baert F, van Assche G, Caenepeel P, Vergauwe P, Tuynman H, De Vos M, van Deventer S, Stitt L, Donner A, Vermeire S, Van de Mierop FJ, Coche JC, van der Woude J, Ochsenkuhn T, van Bodegraven AA, Van Hootegem PP, Lambrecht GL, Mana F, Rutgeerts P, Feagan BG, Hommes D (2008) Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn‘s disease: an open randomised trial. Lancet 371: 660-667

4 Peyrin-Biroulet L, Deltenre P, Ardizzone S, D‘Haens G, Hanauer SB, Herfarth H, Lemann M, Colombel JF (2009) Azathioprine and 6-mercaptopurine for the prevention of postoperative recurrence in Crohn‘s disease: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 104: 2089-2096

5 Bressler B, Sands BE (2006) Medical therapy for fistulizing Crohn‘s disease. Aliment Pharmacol Ther 24: 1283-12893

6 Pearson DC, May GR, Fick GH, Sutherland LR (1995) Azathioprine and 6-mercaptopurine in Crohn disease. A meta-analysis. Ann Intern Med 123: 132-142

7 Timmer A, McDonald JW, Macdonald JK (2007) Azathioprine and 6-mercaptopurine for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev: CD000478

8 Gisbert JP, Nino P, Cara C, Rodrigo L (2008) Comparative effectiveness of azathioprine in Crohn‘s disease and ulcerative colitis: prospective, long-term, follow-up study of 394 patients. Aliment Pharmacol Ther 28: 228-238

9 Lemann M, Mary JY, Colombel JF, Duclos B, Soule JC, Lerebours E, Modigliani R, Bouhnik Y (2005) A randomized, double-blind, controlled withdrawal trial in Crohn‘s disease patients in long-term remission on azathioprine. Gastroenterology 128: 1812-1818

10 Treton X, Bouhnik Y, Mary JY, Colombel JF, Duclos B, Soule JC, Lerebours E, Cosnes J, Lemann M (2009) Azathioprine withdrawal in patients with Crohn‘s disease maintained on prolonged remission: a high risk of relapse. Clin Gastroenterol Hepatol 7: 80-85

11 Gearry RB, Barclay ML (2005) Azathioprine and 6-mercaptopurine pharmacogenetics and metabolite monitoring in inflammatory bowel disease. J Gastroenterol Hepatol 20: 1149-1157

12 Smith MA, Marinaki AM, Arenas M, Shobowale-Bakre M, Lewis CM, Ansari A, Duley J, Sanderson JD (2009) Novel pharmacogenetic markers for treatment outcome in azathioprine-treated inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 30: 375-384

13 Derijks LJ, Gilissen LP, Hooymans PM, Hommes DW (2006) Review article: thiopurines in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 24: 715-729

14 Colombel JF, Ferrari N, Debuysere H, Marteau P, Gendre JP, Bonaz B, Soule JC, Modigliani R, Touze Y, Catala P, Libersa C, Broly F (2000) Genotypic analysis of thiopurine S-methyltransferase in patients with Crohn‘s disease and severe myelosuppression during azathioprine therapy. Gastroenterology 118: 1025-1030

15 Seksik P, Cosnes J, Sokol H, Nion-Larmurier I, Gendre JP, Beaugerie L (2009) Incidence of benign upper respiratory tract infections, HSV and HPV cutaneous infections in inflammatory bowel disease patients treated with azathioprine. Aliment Pharmacol Ther 29: 1106-1113

Zur Person
Univ.-Prof. Dr. A. Kaser
Universitätsklinik für Innere Medizin II (Gastroenterologie und Hepatologie)
Department für Innere Medizin
Medizinische Universität Innsbruck
Anichstraße 35
6020 Innsbruck
Fax: ++43-50504-24052
E-Mail:
Laut SONIC-Studie potenteste Therapie bei AZA + anti-TNF-naiven Patienten
Tabelle 1 Empfohlene Therapiedauer mit Azathioprin
Monotherapie  
   
Duale Induktion mit anti-TNF bei Mb Crohn?  
 

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