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Gesundheitspolitik 14. Juni 2013

Therapie für das Individuum – Beweis der Machbarkeit

Die EXACT-Studie an der Medizinischen Universität Wien und dem AKH Wien will den möglichen Nutzen eines zielgerichteten Therapieansatzes prüfen, der auf dem individuellen Tumorprofil des Patienten basiert.

Im Rahmen der EXACT-Studie soll erstmals in Österreich ein System zur individualisierten Krebsmedizin etabliert werden. Gewebeproben von Tumoren werden auf charakteristische Gen-Mutationen und Proteinexpressionen untersucht. Die medikamentöse Therapie soll dann möglichst exakt darauf abgestimmt werden. Dabei können auch Medikamente zum Einsatz kommen, die grundsätzlich für eine andere Indikation zugelassen sind.

„Krebs ist nicht eine, sondern das sind viele Erkrankungen – und wir haben sie bisher mit vergleichsweise stumpfen Waffen bekämpft“, sagt Onkologe Dr. Gerald Prager, Universitätsklinik für Innere Medizin I, der unter anderem für die klinische Umsetzung der EXACT-Studie verantwortlich ist. Eine individualisierte Therapie könnte zukünftig aber effektivere Waffen für den Kampf bereitstellen und dazu unnötige Nebenwirkungen und Kosten vermeiden helfen.

Seltene Tumoren und Tumoren ohne anatomische Grenzen

Bisher wurden zielgerichtete Therapien nach Tumorentität und nach dem Vorhandensein eines Ziels zugelassen. Während häufige Tumorentitäten und häufig auftretende Ziele noch durch herkömmliche Zulassungsstudien abdeckbar sind, lässt sich eine kritische Zahl an Patienten bei vielen Tumorerkrankungen mit seltener Mutationsrate nicht mehr rekrutieren. Weiters kennen gewisse Mutationen oder Proteinüberexpressionen keine anatomischen Grenzen. Das stellt die klinische Forschung und die Zulassungsbehörden vor ganz neue Herausforderungen. Die anlaufende EXACT-Studie in Wien soll nun ein Konzept der individualisierten Therapie ohne Berücksichtigung anatomischer Grenzen evaluieren.

Idee ist nicht neu

Das Konzept der personalisierten Krebsmedizin ist keinesfalls neu. Vor rund 40 Jahren bildete die Entdeckung, dass etwa 50 Prozent aller Mammakarzinome Östrogenrezeptoren im Zellinneren haben, ihre Basis. Dank moderner molekularbiologischer Untersuchungen folgten und folgen bis heute weitere Entdeckungen möglicher Differenzierungen bei immer mehr Krebsarten. „Bisher übliche Zulassungsstudien lassen sich vor diesem Hintergrund kaum mehr sinnvoll durchführen“, erläutert Prager und gibt ein Beispiel: „Bei der molekularbiologischen Untersuchung von Lungenkarzinomen stößt man etwa bei der Untersuchung von neun Proben auf neun verschiedene Karzinome. Lungenkrebs ist also längst nicht gleich Lungenkrebs.“

Eine bahnbrechende Forschungsarbeit für die personalisierte Krebsmedizin, an der sich auch die Wiener EXACT-Studie orientiert, ist die 2011 publizierte Pilotstudie von Daniel Von Hoff. Der US-Wissenschaftler untersuchte 86 Patienten mit metastasierten Tumorerkrankungen und nicht mehr wirksamer Therapie auf die individuellen Charakteristika der bösartigen Zellen und stimmte dann die Therapie zielgenau darauf ab. Bei 27 Prozent der Patienten konnte dadurch die Zeitspanne bis zum Fortschreiten der Erkrankung verlängert werden.

Die Studie habe gezeigt, dass ein individueller Ansatz Erfolg haben könnte, sagt Prager. Das Wiener Projekt will nun einen weiteren Mosaikstein hinzufügen, um später einmal die Frage beantworten zu können, „ob ein diagnostischer Vorgang, der zu einer individuellen Therapie führt, ein gangbarer Weg ist“.

Wenn Standard-Therapien nicht mehr greifen

55 Patienten werden in die erste Stufe der klinischen Phase 2 Studie eingeschlossen. Allen gemeinsam wird sein, dass die Erkrankung bereits ein fortgeschrittenes Stadium erreicht hat, das keine kurative Behandlung mehr erlaubt. „Wir wenden die Methode ausschließlich bei Patienten an, für die wir nach dem derzeitigen Stand der Medizin keine etablierte medikamentöse Therapie mehr haben“, erklärt Prager: „Wir wollen Patienten keinesfalls eine international übliche Standardbehandlung vorenthalten.“

Die Durchführung der Studie erfordert die Zusammenarbeit einer ganzen Reihe von Spezialisten, neben Onkologen gehören dem Team etwa auch Pathologen, Bioinformatiker und Molekularbiologen an.

Nach der Einverständniserklärung des Patienten wird Tumormaterial molekularbiologisch untersucht. Bösartige Zellen können an ihrer Oberfläche oder im Zellinneren – von Fall zu Fall verschieden – ganz bestimmte Merkmale, gegen die es zielgerichtete Therapien gibt, sogenannte Targets, tragen. Pathologen entschlüsseln aus der Erbsubstanz 45 Onkogene der Tumorzellen, die für Entstehung, Aufrechterhaltung und Wachstum des Tumors verantwortlich sein können. Es werden 749 mögliche Einzelmutationen und eventuelle Proteinüberexpressionen bestimmt, die anschließend von Bioinformatikern statistisch ausgewertet werden.

Informationsfülle eindämmen

Ziel ist es auch, die Informationsfülle auf entscheidende Daten zu reduzieren, oder wie es der Bioinformatiker Arndt von Haessler ausdrückt: „Wir müssen das ‚Grundrauschen‘ beseitigen und die wichtigen Fakten herausfiltern.“ Die gewonnenen Daten kommen anschließend zu den Spezialisten vom Institut für Komplexe Systeme der MedUni Wien, die daraus einen Algorithmus zu entwickeln versuchen, der die Daten mit den zur Verfügung stehenden zielgerichteten Medikamenten in Verbindung bringt und so Therapievorschläge unterbreiten kann.

Das Prozedere von der Charakterisierung des Tumors bis zur Auswahl der zielgerichteten Therapie wird anfangs rund zehn Tage dauern. Langfristig soll das System aber selbstlernend sein, indem die Daten über Erfolg aber auch Misserfolg der Therapievorschläge analysiert und eingearbeitet werden. Die Experten schätzen, dass es nach 5.000 bis 10.000 bearbeiteten Fällen so weit sein könnte, quasi automatisierte Behandlungsvorschläge für jeden einzelnen Patienten aus dem System zu generieren.

Fokus auf Wirksamkeit

„Die Daten geben uns Vorschläge“, erläutert Prager, „welche Therapie Sinn machen könnte. Das kann durchaus auch ein Medikament sein, das nur für die Behandlung anderer Tumoren zugelassen ist, im konkreten Einzelfall aber wirksam sein könnte.“ So könnte sich beispielsweise aufgrund der molekularbiologischen Charakteristika herausstellen, dass bei einem Patienten mit einem Magenkarzinom ein Tumor vorliegt, der die Kennzeichen von Lungenkarzinomzellen aufweist. Gibt es ein dafür zugelassenes, wirksames Medikament, kann es im Rahmen der Studie auch außerhalb des eigentlich genehmigten Verwendungszwecks benutzt werden.

Die EXACT-Studie soll zunächst die Machbarkeit eines solchen Konzepts klären, um später auf Überlegenheit der Wirksamkeit eingehen zu können.

Das Studienkonzept wurde von der zuständigen Ethikkommission begutachtet und genehmigt.

Evidenzbasierte Medizin an Grenzen

Während für die Studie selbst alle ethischen und haftungsrelevanten Belange geklärt sind, lassen sich – unabhängig von ihrem Erfolg – die grundlegenden regulatorischen Fragestellungen, die mit der personalisierten Krebstherapie verbunden sind, damit aber natürlich nicht lösen. Je individueller die Therapie, desto kleiner die Fallzahlen und desto geringer die Möglichkeit, sie statistisch für klinische Studien auszuwerten. Genau darauf basiert aber die heute maßgebende Evidenz-basierte Medizin. Es wird also Aufgabe der Gesundheitspolitik und der Medizinethik sein, hier ganz neue Lösungsmodelle zu entwerfen und Antworten auf die offenen Fragen anzubieten.

Erfolgskriterien

Der Erfolg der experimentellen, individuellen Therapie wird am Ende mit dem Erfolgen der zuletzt gegebenen Standardtherapie des einzelnen Patienten verglichen, womit jeder Patient seine eigene Kontrolle bildet.

Das von Prof. Dr. Christoph Zielinski, Leiter der Universitätsklinik für Innere Medizin I der MedUni Wien am AKH und Koordinator am Comprehensive Cancer Center (CCC), formulierte Ziel für das Projekt ist ambitioniert: „Wir wollen belegen, dass wir durch ein solches System die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung bei Patienten, für die wir sonst keine etablierten Behandlungsoptionen mehr haben, bei mindestens 55 Prozent der Patienten um die Zeitspanne der Vortherapie verlängern können. Das wäre für diese Patienten schon ein sehr großer Erfolg.“

Für Österreich stellt die EXACT-Studie Neuland dar. International liegt sie aber voll im Trend, weiß Prager: „Individualisierte Krebstherapie ist nicht Zukunftsmusik, sondern die Gegenwart. Sie wird die Onkologie des 21. Jahrhunderts wesentlich prägen. Aber wir haben auf dem Weg noch viel zu lernen.“

V. Weilguni, Ärzte Woche 24/2013

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