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Zahnheilkunde 27. November 2014

Schweres Erbe

Bei der Entstehung von Parodontalerkrankungen spielt die Genetik eine gewichtige Rolle.

Ein Forschungsschwerpunkt von Ines Kapferer-Seebacher betrifft die Immunologie und Genetik der aggressiven Parodontitiden. Im Zahn Arzt-Interview spricht die Innsbrucker Forscherin über diejenigen Genveränderungen, die eine Parodontitis-Entstehung begünstigen, neue Forschungsergebnisse und erklärt, was beim kommerziell erhältlichen genetischen Risikotest nachgewiesen werden kann.

Inwieweit ist eine Parodontitis vererbt?

Kapferer-Seebacher: Obwohl parodontalpathogene Bakterien für die Entstehung der Parodontitis essenziell sind, gibt es genügend Menschen, die keine Parodontitis entwickeln, obwohl sie mit Parodontalpathogenen infiziert sind. Jeder Mensch hat nämlich eine individuelle, dosisabhängige Immunantwort auf den bakteriellen Angriff, und die Art und Stärke, wie das Immunsystem auf den bakteriellen Angriff reagiert, ist genetisch determiniert. Deshalb gibt es bei der Parodontitis unterschiedlichste Ausprägungen.

Patienten mit relativ guter Mundhygiene können einen rapiden parodontalen Attachmentverlust erleiden, während andere Patienten mit schlechter Mundhygiene kaum parodontale Taschen aufweisen. Erworbene Risikofaktoren wie z.B. Rauchen und Stress modifizieren dann zusätzlich das Erscheinungsbild der Erkrankung. Die genetische Prädisposition gibt den Rahmen für das Gesamtbild vor, das durch Umwelteinflüsse modifiziert wird.

Was wird beim kommerziell erhältlichen genetischen Risikotest untersucht?

Kapferer-Seebacher: Mit den kommerziell erhältlichen genetischen Risikotests können üblicherweise Mutationen im Interleukin-1 (IL-1) Gen nachgewiesen werden bzw. im IL-1 Rezeptor-Gen. IL-1 wird im Entzündungszustand produziert und wirkt proinflammatorisch. Es dient der Kommunikation zwischen den Immunzellen, hemmt die Kollagensynthese und fördert gleichzeitig den Kollagenabbau.

Ebenso wirkt es stimulierend auf die Osteoklasten. Durch eine unangemessen hohe Produktion und Freisetzung von IL-1 verläuft die Immunabwehr stärker und der Knochen wird im Verlauf einer Parodontitis stärker abgebaut. Wenn der genetische Risikotest also positiv ist, hat der Patient wahrscheinlich ein erhöhtes Parodontitisrisiko. Wenn man sich jedoch die Pathogenese der Parodontitis vor Augen führt und die Vielzahl an Zytokinen, Chemokinen und Immunzellen, die bei der Parodontitis aktiv sind, so wird einem schnell klar, dass man das Parodontitisrisiko nicht auf Mutationen in einem einzigen Gen reduzieren kann. Jeder einzelne dieser Bausteine kann durch eine veränderte Funktion die Immunantwort des Patienten auf die parodontalpathogenen Bakterien beeinflussen. In den weitaus meisten Fällen handelt es sich bei der Parodontitis um komplexe Erkrankungen. Das heißt, dass viele Genmutationen an der Entstehung der Erkrankung beteiligt sind und sich gegenseitig beeinflussen. Genetische Veränderungen können auch einen schützenden Effekt haben. Schützende und krankheitsfördernde genetische Anlagen und zusätzliche Risikofaktoren wie Rauchen oder Stress mischen sich zu einem individuellen Krankheitsrisiko.

Welche Genveränderungen begünstigen die Parodontitis?

Kapferer-Seebacher: In parodontologisch-genetischen Studien werden vor allem SNPs untersucht. Jeder Mensch hat unzählige Einzelnukleotidpolymorphismen (Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs). Dabei ist ein einziges Aminosäurenpaar im DNA-Strang verändert. Liegt dieser SNP außerhalb von Protein-codierenden oder -regulierenden Regionen der DNA, so hat er wahrscheinlich keine funktionellen Auswirkungen. Liegt der SNP aber in codierenden oder regulierenden DNA-Abschnitten, so kann die Mutation zu einer fehlerhaften Proteinfunktion oder zu einer zu starken oder zu geringen Proteinbildung führen.

Bei Insertions- und Deletionspolymorphismen fehlen ein oder mehrere Aminosäurenpaare oder sind zusätzlich eingeschoben, wodurch sich die gesamte Struktur des Gens verändert, was deshalb weitreichendere medizinische Auswirkungen hat. Es kann aber auch bis hin zu Chromosomenaberrationen gehen, wie bei Trisomie 21, wo das Chromosom 21 bzw. die „Down-syndrome-critical-region“ auf Chromosom 21 in dreifacher Ausführung vorliegt. Trisomie 21 ist mit einem erhöhten Parodontitisrisiko verbunden, da viele Proteine die für das Immunsystem wichtig sind von dieser Region codiert werden.

Was gibt es Neues in der genetischen Parodontitisforschung?

Kapferer-Seebacher: Dr. Arne Schäfer von der Christian-Albrechts-Universität in Kiel ist derzeit der erfolgreichste Wissenschafter im Bereich Genetik der Parodontitis. Mit genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) und dem weltweit größten Kollektiv von Parodontitispatienten, das European Periodontitis Genetics Consortium, sucht er häufige genetische Risikovarianten für Parodontitis. GWAS sind beeindruckende und sehr teure genetische Untersuchungen, womit SNPs in Tausenden erkrankten und gesunden Personen verglichen werden. Tritt ein SNP weitaus häufiger bei den Parodontitispatienten auf als in der Kontrollgruppe, wird diese Mutation als Risikolokus für Parodontitis angenommen.

Im European Periodontitis Genetics Consortium wird übrigens auch die DNA österreichischer Patienten gesammelt (Dr. Corinna Bruckmann, MSc., Bernhard-Gottlieb-Universität Wien). Auf diese Weise findet man Risikogene, die häufig in der Bevölkerung vorkommen. Je mehr dieser Risikogene ein Patient hat, desto höher ist das individuelle Parodontitisrisiko.

Einer der häufigen genetischen Risikoloci, die Arne Schäfer und sein Team entdeckt haben, ist das Gen ANRIL. ANRIL reguliert Gene, welche in einem wichtigen Zusammenhang zum Fett- und Zuckerstoffwechsel stehen und gilt auch als wichtiger genetischer Risikofaktoren für Herzkreislauferkrankungen. Das Team der Kieler Universität identifizierte auch Risikogenvarianten der Parodontitis, die innerhalb des Fettsäuren-Desaturase Genclusters liegen. Diese stehen auch in Zusammenhang mit der Entstehung von Diabetes mellitus und chronisch entzündlicher Darmerkrankungen.

Bisher haben Sie über die Parodontitis als komplexe Erkrankung gesprochen, wo mehrere Risikogene und die Umweltfaktoren zusammenspielen. Gibt es auch Parodontalerkrankungen, die nur von einem Gen verursacht werden?

Kapferer-Seebacher:Im Gegensatz zu den komplexen Erkrankungen stehen die monogenen Erkrankungen, bei denen eine Mutation in einem einzigen Gen für die Erkrankung verantwortlich ist. Diese Mutation kann spontan entstehen (= Spontanmutation), oder sie wird von einem Elternteil (dominant) oder beiden Elternteilen (rezessiv) vererbt. Die monogenen Parodontalerkrankungen sind meistens aggressive Parodontitiden, die schon im Kindes- oder Jugendalter bzw. im jungen Erwachsenenalter auftreten. Viele dieser monogenen Syndrome haben beeindruckende andere Symptome zusätzlich zur aggressiven Parodontitis.

Bei einer dominant vererbten Genmutation ist der Vater oder die Mutter Träger der Mutation und ebenfalls erkrankt. Ein Beispiel für eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit aggressiver Parodontitis ist das Ehlers-Danlos Syndrom Typ VIII (EDS VIII). Bei EDS VIII bestehen neben der schweren Parodontitis noch weitere Symptome wie die Fragilität der Haut oder die Hyperelastizität der (kleinen) Gelenke. Diese Symptome können derart mild ausgeprägt sein, dass EDS VIII oft undiagnostiziert bleibt und nur die aggressive Parodontitis diagnostiziert und behandelt wird.

Wird die Genveränderung rezessiv vererbt, sind sowohl der Vater als auch die Mutter Träger der Mutation, aber selbst nicht erkrankt. Ein bekanntes monogenetisches, autosomal-rezessiv vererbtes Syndrom mit aggressiver Parodontitis ist das Papillon-Lefèvre Syndrom. Leitsymptome der Erkrankung sind die übermäßige Verhornung der Handinnenflächen und Fußsohlen und schwere parodontale Destruktionen bereits im Milchgebiss. Verursacht wird die Erkrankung durch eine Mutation im CTSC-Gen auf Chromosom 11, das für das Enzym Cathepsin C codiert. Dessen Hauptaufgabe ist die Degradation von Proteinen und die Aktivierung von Proenzymen.

Inwieweit lässt es sich klären, ob eine monogene Parodontalerkrankung vorliegt?

Kapferer-Seebacher:Die genetische Grundlage von seltenen Parodontalerkrankungen kann mit den großen Assoziationsstudien (GWAS) nicht geklärt werden. Sie sind zu selten, um unter Tausenden von Patienten sichtbar zu werden und statistische Signifikanz zu erreichen. Zur genetischen Klärung dieser Erkrankungen bedarf es Familienstudien. Für eine Familienstudie wird ein Stammbaum mit der Verteilung der Erkrankung innerhalb der Familie erstellt (siehe Grafik oben). Anschließend wird die DNA der gesunden Familienmitglieder mit der DNA der erkrankten Familienmitglieder verglichen. Die Mutation, die für die Erkrankung verantwortlich ist, muss bei allen erkrankten, aber darf bei keinem gesunden Familienmitglied vorhanden sein. Mit genetischen Familienstudien zur aggressiven Parodontitis beschäftigen wir uns an der Medizinischen Universität Innsbruck seit mittlerweile zwei Jahren.

Das Gespräch führte Ingo Schlager.

Parodontitis-Stammbaum einer Familie

Immunologie, Genetik und Piercings

Ass.-Prof. PD Dr. Ines Kapferer-Seebacher, MSc. absolvierte das Studium der Zahnmedizin an der Ludwig-Maximilians-Universität München und war in den Folgejahren unter anderem beim zahnärztlichen Hilfsprojekt e.V. in Recife/Brasilien, auf der Bernhard-Gottlieb Universitätszahnklinik Wien und der Universitätsklinik für Zahnerhaltung und Zahnersatz der Medizinischen Universität Innsbruck tätig . Sie ist Master of Science in Periodontology und habilitierte im Juni 2013. Ihre Forschungsschwerpunkte betreffen parodontale und dentale Aspekte oraler Piercings, Immunologie und Genetik der aggressiven Parodontitiden sowie sensible Zahnhälse.

Ingo Schlager, Zahnarzt 12/2014

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