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Abb. 1: Bisphosphonatassoziierten Osteonekrose des Kieferknochens. Es zeigt sich ein entzündlicher Weichgewebsverlust mit freiliegendem nekrotischem Knochen im 2. Quadranten.

Abb. 2b: In mineralisierter Umgebung ergibt sich keine Abnahme der Zellvitalität, des Proliferationsverhaltens und der Proteinsynthese der mit Zoledronat behandelten Pulpafibroblasten im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe.

 
Zahnheilkunde 1. Februar 2011

Wie toxisch ist Zoledronat?

Eine In-vitro-Studie beleuchtete die Auswirkungen von Bisphosphonaten auf die Zellen der Zahnpulpa.

Im Rahmen des Zahnärztekongresses 2010 in Wien wurde die Problematik der bisphosphonatassoziierten Osteonekrose des Kieferknochens (siehe Abb. 1) diskutiert. Diese Nebenwirkung einer hochdosierten Langzeittherapie mit Bisphosphonaten wurde erstmals im Jahr 2003 beschrieben (Marx et al. 2003).

 

Behandlungsindikationen für eine hoch dosierte intravenöse Therapie mit Bisphosphonaten sind insbesondere Tumorerkrankungen mit gehäufter Metastasenbildung im Knochen (z.  B. Mamma-Karzinom, Prostata-Karzinom), die Manifestation eines Multiplen Myeloms oder Hyperkalzämien. Die Inzidenz der bisphosphonatassoziierten Osteonekrose des Kieferknochens wird sehr variabel zwischen 1,5 und 20,5 Prozent angegeben (Ibrahim et al. 2008, Walter et al. 2010). Mögliche Ursachen für diese große Schwankung dürften in der unterschiedlichen Verabreichungsdauer und Dosierung sowie in der Verabreichung verschiedener Präparate zu finden sein.

Als zusätzlicher Risikofaktor werden in mehr als 60 Prozent der Fälle oralchirurgische Eingriffe genannt (Woo et al. 2006), wobei jedoch die genaue Pathogenese bislang unbekannt ist. Denkbare Faktoren sind akkumulierende Mikrofrakturen, direkte toxische Auswirkungen der Bisphosphonate auf orale Schleimhäute oder Störungen der Blutzirkulation im Knochen. Die Möglichkeit, dass Bisphosphonate direkt einen negativen Einfluss auf die Vitalität der Zähne haben und infolgedessen einen Circulus Vitiosus mit dem Endpunkt einer Osteonekrose des Kieferknochens auslösen können, wurde noch nicht in Betracht gezogen.

Zwei Studienmodelle

Aufgrund dieser Unklarheiten untersuchten wir, ob es Auswirkungen des Bisphosphonats Zoledronat auf die Zellen der Zahnpulpa gibt. Da Bisphosphonate eine sehr hohe Affinität zu Hydroxylapatit aufweisen, das in mineralisiertem Gewebe wie Knochen oder Dentin vorkommt, erarbeiteten wir zwei verschiedene Studienmodelle. In einer Untersuchungsreihe behandelten wir Pulpafibroblasten direkt mit Zoledronat und untersuchten diese anschließend sowohl zeit- als auch dosisabhängig hinsichtlich ihrer Zellaktivität und ihres Zelltodes. In einer zweiten Untersuchungsreihe boten wir den Pulpafibroblasten eine mineralisierte Umgebung, behandelten mit Zoledronat und analysierten mit den gleichen Untersuchungsmethoden.

Mineralisierte Umgebung schützt

Die Resultate der ersten Untersuchungsreihe ergaben sowohl zeit- als auch dosisabhängig eine signifikante Abnahme der Zellvitalität, des Proliferationsverhaltens und der Proteinsynthese der direkt mit Zoledronat behandelten Pulpafibroblasten (siehe Abb. 2a). Fotografien der Zellen im Nativzustand sowie vor und nach Annexin V/PI und Trypanblaufärbung zeigen in der unbehandelten Kontrollgruppe die typische Morphologie gesunder Pulpafibroblasten, wohingegen mit Zoledronat behandelte Zellen deutliche Nekrose- und Apoptosezeichen aufweisen.

Die Ergebnisse der Western-Blot-Untersuchung ergaben ebenfalls eine verstärkte apoptotische Aktivität bei mit Zoledronat behandelten Pulpafibroblasten. Dies bedeutet, dass Zoledronat, wenn es direkt auf die Zellen einwirkt, nicht nur die Zellaktivität reduziert, sondern die Zellen auch unmittelbar durch Nekrose zerstört und diese zusätzlich vermehrt in Apoptose, den programmierten Zelltod, gehen.

Vergleichend die Ergebnisse der zweiten Untersuchungsreihe in mineralisierter Umgebung: Es ergab sich keine Abnahme der Zellvitalität, des Proliferationsverhaltens und der Proteinsynthese der mit Zoledronat behandelten Pulpafibroblasten im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe (siehe Abb. 2b). Auch Untersuchungen den Zelltod betreffend zeigten keine Unterschiede zwischen behandelten und unbehandelten Zellen. Demzufolge hat Zoledronat, wenn es an eine mineralisierte Fläche bindet, keine Auswirkungen auf gleichzeitig vorhandene Zellen.

Zusammengefasst konnte gezeigt werden, dass es beim ersten Modell unter Zoledronatzugabe zu einer Reduktion der Zellaktivität und zu einer Steigerung von Apoptose und Nekrose kommt, wohingegen Zoledronat beim zweiten Modell mit mineralisierter Oberfläche keinen Einfluss auf die Zellaktivität oder das Zellsterben besitzt. Somit konnten wir in dieser Studie erarbeiten, dass freies Zoledronat eine toxische Wirkung auf Fibroblasten der Zahnpulpa hat, wohingegen gebundenes keinen Einfluss auf Fibroblasten der Zahnpulpa aufweist.

Fazit für die Praxis

Klinisch betrachtet sprechen diese In-vitro-Daten gegen eine mögliche negative Wirkung von Zoledronat auf die Vitalität der Zähne. Jedoch ist die Maximalkonzentration von Zoledronat in der Zahnpulpa direkt nach der intravenösen Gabe unbekannt. Ebenso ist unbekannt, ob Zoledronat im Dentin eingebaut wird und ob es durch Dentinoklasten wieder freigesetzt werden kann. Daher sollten die Richtlinien der „American Association of Endodontists“ bezüglich der Behandlung von Patienten unter Bisphosphonattherapie eingehalten und zusätzlich regelmäßige Vitalitätskontrollen der Zähne durchgeführt werden, bis mehr Informationen zur genauen Pathogenese der bisphosphonatassoziierten Osteonekrose des Kieferknochens vorhanden sind.

 

Die in diesem Artikel präsentierten Daten sind nachzulesen in : Cvikl B, Agis H, Stögerer K, Moritz A, Watzek G, Gruber R. The response of dental pulp-derived cells to zoledronate depends on the experimental model. Int Endod J. 2010.

 

Korrespondenz:

DDr. Barbara Cvikl, Abteilung für Zahnmedizinische Ausbildung, Bernhard-Gottlieb-Universitätszahnklinik Wien
E-Mail:

Von DDr. Barbara Cvikl, Zahnarzt 1/2 /2011

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