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Der gefährdete Mann In der heutigen Gesellschaft haben sich die Anforderungen und Rollenbilder sehr verändert. Für viele Männer ist es nicht leicht, ihre körperliche und seelische Gesundheit zu schützen.
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Prof. Dr. Dirk Schultheiss, Archivar der Deutschen Gesellschaft für Urologie, Chairman History Office der European Association of Urology

 
Urologie 8. März 2011

Eine kurze Geschichte des Testosterons

Die Historie des Hormons ist eng mit der Anwendung von Aphrodisiaka, der Erforschung der Geschlechtsdifferenzierung und den Verjüngungstherapien um 1900 verbunden.

Eine chemische Isolation und Synthese von Androgenen gelang zwischen 1931 und 1935 und ermöglichte eine klinisch effektive Substitutionstherapie des Hypogonadismus.

 

Aussagen über die Wirkung von Aphrodisiaka finden sich zu allen Zeiten und in allen Kulturen. Hierbei spielen verschiedene Zubereitungen von Hodengewebe, testikulärem Blut und Seminalflüssigkeit immer wieder eine besondere Rolle. Schon in vorchristlicher Zeit schlug der indische Arzt Sushruta die Einnahme von Hodengewebe zur Heilung der Impotenz vor.

Die vage Vorstellung über eine endokrine Funktion des Hodens wurde bereits von Aretäus von Kappadokien im 2. Jahrhundert n. Chr. und später von Théophile de Bordeu 1775 geäußert. Sie schlugen vor, dass jedes Organ eine Substanz produziere, welche in die Blutbahn abgegeben werde, um eine bestimmte Funktion im Körper zu regulieren. Das Auftreten von Kastraten mit ihren charakteristischen Körperveränderungen waren zudem ein offensichtlicher Hinweis auf die Funktion der Hoden. Sie können als ein frühes In-vivo-Modell des Androgenentzuges angesehen werden. Über einige von ihnen, besonders über die illustren Kastratensänger des Barock, wurde berichtet, überliefert, dass sie nicht alle sexuellen Funktionen verloren hatten, durchaus geschlechtliche Beziehungen eingegangen sind und dabei auch über erektile Potenz verfügten.

Schon lange vor der biochemischen Identifizierung des für die Ausbildung der männlichen Körpermerkmale verantwortlichen Testosterons in den 1930er Jahren und auch vor der Einführung und Definition des Terminus „Hormon“ durch Ernest Starling und William Hardy 1905 wurden Experimente zur Erforschung der sexuellen Differenzierung durchgeführt. Der englische Mediziner John Hunter (1728–1793) dokumentierte schon 1767 tierexperimentelle Transplantationen von Hodengewebe des Hahns in die Bauchhöhle von Hennen. Dabei war er allerdings mehr an technischen Fragen der Transplantation und kaum an sekundären sexual- und geschlechtscharakteristischen Effekten interessiert. Seine Arbeiten waren jedoch Anregung für Arnold Adolph Berthold (1801–1863), Professor für Zoologie und vergleichende Anatomie in Göttingen, der 1849 erneut die Verbindung zwischen männlichen Sexual- und sogar Verhaltenscharakteristika und einer von den Hoden sezernierten Substanz herstellte und ausführte, dass transplantierte Hoden diese Effekte durch die Sekretion einer Substanz in die Blutbahn verursachten. Berthold gilt als Begründer der modernen Endokrinologie. Der Wiener Physiologe Eugen Steinach (1861–1944) begann schon vor der Jahrhundertwende mit Tierexperimenten, um über testikuläre Transplantation mehr über die postulierte hormonelle Funktion der Gonaden und die Auswirkungen auf die sexuelle Differenzierung der Tiere zu erfahren.

Organotherapie

Der französische Neurologe Charles Edouard Brown-Séquard (1817–1894) ist heute vor allem durch die nach ihm benannte Halbseitenlähmung bei Rückenmarkschädigung ein Begriff. Weniger bekannt ist, dass er auch ein bedeutender Physiologe war. So hat er schon früh Untersuchungen zur Funktion der Nebenniere durchgeführt und darf ebenfalls als ein Begründer der modernen Endokrinologie angesehen werden. Bereits 1869 hatte er sich theoretisch mit der Idee beschäftigt, Samenflüssigkeit in die Blutbahn alternder Patienten zu injizieren, um deren geistige und körperliche Fähigkeiten zu steigern und einen Verjüngungseffekt zu erreichen. Erste Tierversuche unternahm er ab 1875.

Erst 14 Jahre später, als er im Alter von 72 Jahren an sich selbst erste Anzeichen des Alterungsprozesses bemerkte, wagte er das erste Experiment am Menschen. Mit einem Tierhodenextrakt führte er subkutane Injektionen im Selbstversuch durch und präsentierte die am eigenen Leibe erfahrenen Erfolge 1889 vor der „Société de Biologie“ in Paris und publizierte sie im Lancet (Abb. 1, S. 18). Bereits bei den ersten zehn Selbstinjektionen glaubte er eine deutliche Zunahme seiner geistigen und körperlichen Kräfte zu verspüren. Heute wissen wir, dass er sich mit diesem Hodenextrakt nur den Bruchteil des Tagesbedarfs an Testosteron verabreicht hat und somit einem reinen Placeboeffekt erlegen war. Trotzdem hat Brown-Séquard als anerkannter Wissenschaftler mit diesem Verfahren die moderne Organotherapie begründet, bei der Defekte in den Zellen rückgängig gemacht werden, indem man Komponenten aus identischen gesunden Zellen zuführt. Bei allen aus heutiger Sicht erkennbaren Widersprüchen hat Brown-Séquard durch seine Selbstversuche den Startpunkt für die moderne Androgenbehandlung gelegt. Aus medizingeschichtlicher Sicht muss man aber auch feststellen, dass er die Forschungsbestrebungen über das Testosteron offensichtlich in eine falsche Richtung gelenkt und damit möglicherweise den wissenschaftlichen Fortschritt auch behindert hat.

Vasektomie

Der bereits erwähnte Eugen Steinach verfolgte ein Konzept der Verjüngung, welches ebenfalls auf einer Fehleinschätzung der endokrinen Hodenfunktion beruhte. Einen Verjüngungseffekt bemerkte er bei älteren Tieren, nachdem ihnen die Hoden junger Tiere eingepflanzt worden waren. Den gleichen äußeren Effekt glaubte er auch nach Durchführung einer Vasektomie zu beobachten und postulierte histologische Veränderungen mit Proliferation der Interstitialzellen in den Keimdrüsen der so behandelten Tiere. Er schloss daraus, dass nach Ligatur des Vas deferens der versiegende sekretorische Ausschuss der Keimdrüse durch zunehmende inkretorische Leistung ersetzt würde. Mit dieser Theorie der „autoplastischen Altersbekämpfung“ erlangte er weltweite Bekanntheit. Durch den Wiener Urologen Robert Lichtenstern (1874–1952) ließ er den Eingriff 1918 erstmals gezielt bei einem Patienten vornehmen und löste damit in den folgenden zwei Dekaden einen wahren Vasektomieboom aus.

Es wird vermutet, dass sich allein in Wien über 100 Mitglieder der akademischen Gesellschaft in den 1920er-Jahren dieser Behandlung unterzogen haben. Einer von ihnen war Sigmund Freud (1856–1939), der sich 1923 davon erneute Kraft im Kampf gegen sein Tumorleiden erhoffte. Ihm waren Steinachs wissenschaftliche Arbeiten vor allem durch dessen Behandlungsversuche bei Homosexualität bekannt, und Freud nahm sogar an, dass die in diesen Fällen von Steinach vorgeschlagenen Eingriffe an den Keimdrüsen erfolgreicher seien als die Psychotherapie. Ob Freud durch die Verjüngungsvasektomie einen positiven Effekt erfahren hat, wird widersprüchlich überliefert. Der Eingriff bei dem irischen Dichter und Nobelpreisträger William Butler Yeats (1865–1939) im Alter von 69 Jahren hatte dagegen anscheinend durchschlagenden Erfolg. Nach einer mehrjährigen Phase der Depression und Inaktivität erlangte er nach dem Eingriff 1934 wieder so viel Schaffenskraft, dass er vier weitere Schauspiele und einige seiner besten Gedichte verfasste. Auch seine Gefühle gegenüber dem anderen Geschlecht sollen wieder aufgeblüht sein.

1922 lagen Ergebnisse von elf Autoren über die Vasoligatur zum Zwecke der Verjüngung vor. Vor allem in Amerika war die Methode weit verbreitet. Der führende Vertreter der Steinach-Methode war dort der Endokrinologe und Geriater Harry Benjamin aus New York. Er hatte Steinach schon 1920 in Wien besucht, sich dessen Theorien angeeignet und in Amerika verbreitet.

Obwohl sich viele von Steinachs Hypothesen bald als unhaltbar erwiesen, gilt er doch als Pionier der Endokrinologie der Geschlechtshormone. Sein wohl berühmtestes Zitat lautet wie folgt: „Es ist oft behauptet worden, dass ein Mann so alt ist wie seine Blutgefäße. Allerdings gibt es wohl mehr Anlass anzunehmen, dass ein Mann so alt ist wie seine endokrinen Drüsen.“

Hodentransplantation

Eine weitere schillernde Persönlichkeit der medizinischen Verjüngungsbewegung im frühen 20. Jahrhundert war der in Paris lebende Russe Serge Voronoff (1866–1951), der 1920 Hodengewebe von Affen in menschliche Reproduktionsdrüsen transplantierte. Schon früh hatte er während seiner Tätigkeit in Ägypten, wo er bis 1910 als Leibarzt des Herrschers Khedif Abbas II. tätig war, den verfrühten Alterungsprozess bei Eunuchen gesehen und gefolgert, dass eine intakte endokrine Funktion der Hoden wohl dem Alterungsprozess entgegenwirkt. In den darauf folgenden 20 Jahren führte er unzählige Versuche zur Hodentransplantation bei Widdern durch. 1920 veröffentlichte er erste Erfahrungen mit Transplantationen vom Affen auf den Menschen (Abb. 2), wobei er sich eine bessere Gewebeverträglichkeit erhoffte, indem er nur kleine Segmente des Spenderorgans in den Empfängerhoden einsetzte, anstatt den gesamten Hoden zu transplantieren. Nach seinen Angaben hielt die erwünschte gesteigerte Hormonproduktion für ein bis zwei Jahre an, um dann wieder langsam durch Fibrosierung des Gewebes zu versiegen. Fünf Jahre nach seinem ersten Bericht hatte er bereits 300 Eingriffe durchgeführt und Patienten aus aller Welt angezogen.

Die ungeheure Popularität seiner Methode veranlasste die französische Regierung sogar, wegen der ausufernden Zustände die Affenjagd in ihren Kolonien zu verbieten. Voronoff beschäftigte sich aber auch mit anderen Gewebetransplantationen und führte während des 2. Weltkrieges etwa Versuche zur Knochen- und Hautverpflanzung durch.

Eine Literaturübersicht des Jahres 1922 zeigt, dass sich in Europa und Amerika bis dahin 13 Autoren mit Hodentransplantationen bei Tieren beschäftigten und acht weitere Operateure diesen Eingriff auch beim Menschen durchführten. Im deutschsprachigen Raum transplantierte der bereits erwähnte Robert Lichtenstern seit 1915 menschliches Hodengewebe, um den Hormonmangel nach traumatisch oder tuberkulös bedingtem Verlust der Hoden auszugleichen (Abb. 3).

In Amerika wurden zu dieser Zeit ähnliche Eingriffe von Frank G. Lydston (1858–1923) und Victor D. Lespinasse (1878–1946) durchgeführt. Während Lespinasse „Spenderhoden“ von Suizidopfern oder exekutierten Verbrechern gewann, verwendete Lichtenstern auch kryptorche Hoden anderer Patienten seiner Klinik. Die Schwierigkeiten in der Rekrutierung von menschlichem Spendergewebe erklärt, warum von diesen Autoren nur geringe Fallzahlen beschrieben wurden. In keinem Fall wurde versucht, eine anatomisch exakte Transplantation der Hoden mit orthotoper Gefäßanastomose durchzuführen. Das testikuläre Spendergewebe wurde lediglich in Keile oder Halbkugeln zerlegt und z. B. auf die angefrischte Muskulatur des Unterbauchs gesetzt, womit die Perfusion und Überlebenszeit des Gewebes limitiert war.

Entdeckung der Androgene 1930

Die Transplantationsversuche von Berthold wurden über 60 Jahre später von A. Pézard vom Collége de France in Paris in ähnlicher Form durchgeführt, der 1912 zudem berichtete, dass die Zuführung eines wässrigen Extrakts von Schweinehoden die Rückbildung von Kamm und Kehllappen beim kastrierten Hahn (Kapaun) verhindert. 1927 gelang Lemuel Clyde McGee von der University of Chicago die Isolation eines biologisch aktiven Extraktes aus der Lipidfraktion von Bullenhoden, welches das Wachstum des Hahnenkamms bei Kapaunen stimuliert. E. Perry McCullagh et al. von der Cleveland Clinic in Ohio berichteten 1933, dass humane Extrakte aus Blut, Urin oder Spinalflüssigkeit, deren androgene Aktivität mittels „chick comb assay“ bestimmt wurde, für die Behandlung des männlichen Hypogonadismus anwendbar sind. Die Autoren nannten die in den Hoden produzierte Substanz „Androtin“.

Das Hauptproblem dieser frühen Forschungsarbeiten war, dass eine arbeitsreiche Extraktion aus über 100 g Hodengewebe notwendig war, um eine positive Reaktion im „chick comb assay“ zu erhalten. Es ist nicht verwunderlich, dass für die Isolation von 15 mg des ersten bekannten Androgens („Androsteron“) 1931 unter der Leitung von Adolf Butenandt (1903–1995) 15.000–25.000 l Urin von Polizisten benötigt wurden (der Name des relativ schwachen 5α-reduzierten Androgens kommt von „andro“ = männlich, „ster“ = sterol und „on“ = keton).

Die chemische Synthese von Androsteron wurde zuerst von Leopold Ruzicka (1887–1976) und seinen Mitarbeitern aus Zürich drei Jahre später durchgeführt. 1935 isolierten Karoly David, Elizabeth Dingemanse, Janos Freud und Ernst Laqueur das wichtigste Sekretionsprodukt des Hodens und das Hauptandrogen im Blut, Testosteron, aus mehreren Tonnen Bullenhoden. Noch im selben Jahr wurde die chemische Synthese von Testosteron von allen drei Arbeitsgruppen aus Deutschland, den Niederlanden und der Schweiz unter der Leitung von Butenandt, Laqueur und Ruzicka veröffentlicht. Ruzicka und Butenandt wurde hierfür 1939 der Nobelpreis für Chemie zuerkannt, wobei Butenandt diese Ehrung auf Druck der nationalsozialistischen Regierung ablehnen musste.

Die frühe Substitutionstherapie

Die biochemische Identifikation und Synthese von Testosteron und anderen Steroidhormonen war eine Conditio sine qua non für die weitere Entwicklung der modernen Endokrinologie und die Basis für eine rationale Therapie mit Sexualhormonen. In den ersten Jahren kam diese therapeutische Option nicht nur bei klinisch eindeutigen Krankheitsbildern mit manifestem Androgenmangel zur Anwendung, sondern wurde auch in Bezug auf das unspezifische „Climacterium des alternden Mannes“ allzu großzügig eingesetzt. Dies impliziert ein Editorial des Journal of the American Medical Association aus dem Jahre 1942: „Recently many reports have appeared in medical journals claiming that a climacteric occurs in middle aged men. Brochures circulated by pharmaceutical manufacturers depict the woeful course of aging man. None too subtly these brochures recommend that male hormonal substance, like a veritable elixir of youth, may prevent or compensate for the otherwise inevitable decline. What of the postulated occurrence of a climacteric in men?“

In den folgenden Jahren öffneten wissenschaftliche Studien wie The male climacteric, it symptomatology, diagnosis and treatment: use of urinary gonadotropins, therapeutic test with testosterone propionate and testicular biopsies in delineating the male climacteric from psychoneurosis and psychogenic impotence (1944) die Tore für neuzeitliche Forschungsprojekte zum Androgenmangel insbesondere auch beim alternden Mann. Besondere Beachtung verdient im deutschsprachigen Raum die 1951 veröffentlichte Monographie Urologische Endokrinologie des Wiener Urologen Rudolf Chwalla (1900–1966).

Und heute?

Mit den in Folge aufkommenden Testosteronderivaten wurde die Androgensubstitution zunehmend zu einem sicheren klinischen Therapieverfahren, das aber heute noch Fragen aufwirft, die im historischen Rückblick nicht immer neu erscheinen. Auf der Höhe der Diskussion um das „male climacteric“ schrieb der Amerikaner Julius Bauer 1944 den Kommentar The male climacteric: a Misnomer, in dem er kritisch die Unterschiede bei der hormonellen Umstellung alternder Männer und Frauen betonte. Im Jahre 2000 beschrieben wiederum amerikanische Autoren in ihrem Beitrag Andropause: a Misnomer for a True Clinical Entity die gleichen Unzulänglichkeiten des Begriffes „Andropause“ mit vergleichbaren Argumenten wie bereits ein halbes Jahrhundert zuvor.

 

Prof. Dr. Schultheiss, Urologische Belegabteilung des Evangelischen Krankenhauses Mittelhessen, Gießen, Deutschland, ist Archivar der Deutschen Gesellschaft für Urologie und Chairman des History Office der European Association of Urology.

 

Der Originalartikel inkl. Literaturangaben ist erschienen in Der Urologe 2010; 49: 51–5 © Springer-Verlag

Von Prof. Dr. Dirk Schultheiss, Ärzte Woche 10 /2011

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