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Urologie 19. Dezember 2008

Wenn Zellenfüße undicht werden

Das Nephrotische Syndrom bei Kindern sollte rasch diagnostiziert werden.

Das Nephrotische Syndrom beginnt meist mit Lidödemen im Rahmen eines banalen Infektes. Die Lidödeme werden jedoch nicht selten zunächst als lokale Affektion (z.B. allergische Reaktion) fehlinterpretiert. Ein rasch durchführbarer Test mittels Harnstreifen führt auf die richtige Fährte und ermöglicht dann eine schnelle und korrekte Diagnose. Tatsächlich ist eine rasche Diagnose wichtig, da das Fortschreiten der Ödeme ohne adäquate Behandlung eine nephrotische Krise mit Schocksymptomatik und Thrombosen verursachen kann.

 

Definiert ist der Symptomenkomplex Nephrotisches Syndrom durch eine Proteinurie von mehr als 1 g/m2 pro Tag und eine Hypoalbuminämie von weniger 2,5 g/dl. Zusätzlich bestehen in der Regel Ödeme und eine Hypertriglyzeridämie. Diese sind jedoch nicht obligat für die Diagnose.

Warum bleiben Proteine im Blutkreislauf?

Eigentlich ist die Fähigkeit der Niere, die meisten Plasmaproteine im Blutkreislauf zu halten, eine noch unzureichend verstandene Funktion. Drei strukturelle Komponenten der glomerulären Kapillare, nämlich das Kapillar-Endothel, die glomeruläre Basalmembran (GBM) und die viszerale Epithelzelle (Podozyt), dürften eine entscheidende Rolle dabei spielen. Einen wesentlichen Faktor spielt die negative Ladung der GBM, die vor allem durch Endothelzellen und Podozyten vermittelt wird und damit negativ geladene Proteine am Durchwandern hindert. Weiters stellt auch die Basalmembran mit ihrer dreidimensionalen netzartigen Ultrastruktur eine mechanische Barriere dar.

Die strukturelle und funktionelle Integrität der an der Außenseite der GBM verankerten Podozyten ist besonders wichtig für das selektive Zurückhalten der Plasmaproteine. Diese hochdifferenzierten Zellen umgreifen mit zahlreichen feinen zytoplamatischen Ausläufern (Fußfortsätzen) die Kapillare von außen und stehen mit den benachbarten Fortsätzen in engstem interdigitierenden Kontakt. In diesem Bereich des Zell-Zell-Kontaktes besteht eine „Schlitzmembran“, die von besonders großer Bedeutung für die Protein(im)permeabilität sein dürfte.

Wird eine der beschriebenen Komponenten in ihrer Funktion gestört, geht offenbar die Permselektivität verloren, wodurch es zur Proteinurie kommt. Als sichtbares Korrelat findet man meist nur eine elektronenmikroskopisch sichtbare Läsion der Podozyten, bestehend aus einem Verlust ihrer hochgradig komplexen Zellform, im Sinne einer Fußfortsatzabflachung, während in der Lichtmikroskopie keine glomerulären Veränderungen sichtbar sind, weshalb dafür der Begriff der „minimal change Nephropathie“ (MCN) eingeführt wurde.

Entstehung von Ödemen

Der Verlust von Eiweiß führt zu einem Absinken des onkotischen Drucks und in weiterer Folge zu einem Shift von intravasalem Volumen in das Interstitium. Bei diesem Prozess wird eine vermehrte Ausschüttung von Aldosteron beobachtet, welches zur Retention von Natrium und Wasser in der Niere führt und so die Ödeme fördert. Allerdings weisen experimentelle Daten darauf hin, dass die Ödembildung auch durch eine primäre Retention von Natrium und damit auch Wasser, erzeugt durch eine tubuläre Resistenz gegen atrionatriuretisches Peptid (ANP), propagiert wird.

Somit kommt es zunächst eher zu einer verstärkten Füllung des intravasalen Raumes („overfill“) und weiterer Ödembildung. Die Möglichkeit einer primär renal-tubulären Störung wird auch durch die Tatsache unterstützt, dass Hypoalbuminämien anderer Genese oft keine Ödeme verursachen.

Einteilung erfolgt klinisch und histologisch

Die Einteilung des nephrotischen Syndroms erfolgt primär nach dem Ansprechen auf die Ersttherapie (sensibel oder resistent gegen Steroide) sowie dem weiteren Verlauf (Rezidivhäufigkeit, Steroidabhängigkeit) und erst dann, falls klinisch relevant, nach histologischen Kriterien. Die überwiegende Mehrzahl der Kinder spricht auf eine Steroidtherapie an. Eine Steroidsensibilität korreliert auch gut mit der schon beschriebenen histologischen Diagnose einer MCN.

Der Biopsie-Zeitpunkt muss genau passen

Eine Biopsieindikation ergibt sich somit einerseits aus dem Verlauf, wenn nämlich ein Ansprechen auf Kortison nicht erreicht wird, und andererseits sobald zusätzliche Kriterien, die eine andere Diagnose als eine MCN mit Steroidsensibilität erwarten lassen, erfüllt werden. In diesen Fällen ist auch die Prognose hinsichtlich der Nierenfunktion als schlecht einzustufen. Eine Nierenbiopsie zeigt das Bestehen einer podozytären Schädigung, kann aber auch andere glomeruläre Schädigungen näher klassifizieren (z.B. die Differenzierung der MCN von einer fokal segmentalen Glomerulosklerose) und andere relevante Ursachen wie Immunkomplex-Glomerulonephritiden nachweisen. Die schon beschriebene Fußfortsatzabflachung ist vom Ausmaß der Proteinurie abhängig und kann somit ein reversibler Prozess sein, sodass die podozytäre Struktur während einer Remission vollständig normal erscheinen kann. Dieser Umstand unterstreicht die wichtige Rolle der Podozyten bei der Proteinurie. Dies bedeutet aber auch, dass für den Pathologen der Zeitpunkt der Biopsie und das Ausmaß der Proteinurie für die richtige Beurteilung entscheidend sind.

Standardtherapie, Rezidivbehandlung und Steroidresistenz

Die Standardtherapie erfolgt bei Erstmanifestation und Ansprechen auf Steroide für insgesamt zwölf Wochen. Die Remission ist eingetreten, wenn im Streifchentest (z.B. Albustix®) an drei aufeinander folgenden Tagen das Albumin negativ erscheint. Eine Normalisierung von Albumin im Plasma ist erst zehn bis vierzehn Tage später zu erwarten.

Ein Rezidiv besteht, wenn eine neuerliche Proteinurie über die Dauer von drei Tagen (++ bis +++ positiver Harnstreifen) nachgewiesen wird. Patienten mit häufigen Rezidiven und Steroidabhängigkeit haben ein hohes Risiko für Steroidtoxizität und benötigen eine Therapieerweiterung. Eine Steroidresistenz besteht, wenn trotz vierwöchiger Therapie keine Remission eintritt. Die Steroidresistenz stellt derzeit die häufigste Indikation zur Biopsie dar, wobei zuvor meist noch ein Versuch mit einer hochdosierten Steroidbolusgabe gemacht wird.

Drohende Komplikationen

Vor Einführung der Steroide bestand noch eine hohe Letalität aufgrund der Komplikationen. Thrombosen und Infekte zählen trotzdem zu den klassischen Schwierigkeiten des nephrotischen Syndroms. Thrombosen treten am häufigsten im peripheren venösen Schenkel auf, sind aber auch im arteriellen Schenkel möglich. Als Prophylaxe ist vor allem die Mobilisierung und Verhinderung von Bettlägrigkeit wichtig. Eine vorübergehende Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin ist bei gefährdeten oder nicht mobilisierbaren Patienten durchaus sinnvoll.

Typische Infektionen beim Nephrotischen Syndrom sind Peritonitiden durch Pneumokokken oder Haemophilus influenzae. Bei einem Kind mit Bauchschmerzen und Nephrotischem Syndrom muss primär an eine Peritonitis sowie an eine Hypovolämie und thrombotische Komplikationen gedacht werden, wobei auch Magenulzera durch die Steroidbehandlung infrage kommen.

Was tun bei häufigen Rezidiven oder bei Steroidabhängigkeit?

Beim Auftreten von mehr als vier Rezidiven in einem Jahr wird von „häufig rezidivierend“ gesprochen, das Auftreten eines Rezidivs während der Reduktionsphase oder innerhalb von zwei Wochen nach Therapieende bezeichnet man als „steroidabhängig“. Hier muss wegen der Steroidtoxizität eine Alternative angeboten werden. Hier hat sich vor allem die orale Gabe von Cyclophosphamid bewährt, wobei Patienten mit häufigen Rezidiven am meisten profitieren. Auch Cyclosporin A oder Tacrolimus haben sich als effektiv erwiesen. Allerdings muss bei Absetzen dieser Therapie erneut mit Rezidivauftreten gerechnet werden. Dies bedeutet, dass die beiden zuletzt genannten Substanzen über längere Zeit – nämlich mehrere Jahre – verabreicht werden müssen, und dadurch eine erhebliche Nephrotoxizität gegeben ist. Als eine mögliche Alternative kommt Levamisol, ein immunmodulatorisch wirkendes Antihelmintikum, welches allerdings nur schwer erhältlich ist, infrage. Weitere noch nicht gesicherte, aber vielversprechende Alternativen sind Mycophenolat Mofetil, welches derzeit im Rahmen einer prospektiven multizentrischen Studie untersucht wird, sowie Rituximab.

 

Prof. Dr. Klaus Arbeiter ist an der Pädiatrischen Nephrologie, Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde der Medizinische Universität Wien, tätig, Prof. Dr. Heinz Regele am Klinischen Institut für Pathologie an der Medizinischen Universität Wien.

Fazit
Das Nephrotische Syndrom ist ein Symptomenkomplex, bei dem (meist vorübergehende) glomeruläre Veränderungen zu einem massiven Proteinverlust führen. Die Mehrzahl der Patienten spricht auf eine Standard-Steroidtherapie an. Patienten, die nicht auf diese Therapie ansprechen oder nicht dem typischen Bild entsprechen, müssen diagnostisch weiter evaluiert werden, da in diesem Fall eine deutlich schlechtere Prognose mit Entwicklung eines chronischen Nierenversagens zu befürchten ist.
Von Ödemen und Hypoalbuminämie Kasten 1
Vor dem Eintritt einer Remission stellt sich wiederholt die Frage nach der Ödembehandlung und der Hypoalbuminämie. Vor einer unkritischen Diuretikagabe oder Albumininfusionen ist dringend abzuraten. Besteht eine Hypovolämie („underfill“), die sich durch ein niedriges Harnnatrium, hohen Hämatokrit, niedrigen Blutdruck und die Neigung zu orthostatischer Dysregulation manifestiert, könnte eine Diuretikagabe eine nephrotische Krise oder Thrombosen begünstigen. Diese Patienten könnten aber von einer Volumenauffüllung, also Albumingabe, profitieren. Umgekehrt könnte bei Patienten mit einer Hypervolämie („overfill“), die durch ein höheres Harnnatrium, niedrigeren Hämatokrit oder geringe Reaktion auf Volumengabe erkennbar sind, durch eine Albumingabe auch ein Lungenödem begünstigt werden. Da sich die Betroffenen zwischen dem einen oder anderen Extrem befinden können, muss vor einer entsprechenden Therapie ein präziser Volumenstatus erhoben werden.
Therapieschema zur Behandlung des steroidsensiblen nephrotischen Syndroms Kasten 2
• Ersttherapie: Prednisolon 60 mg/m2 täglich über sechs Wochen, maximale Tagesdosis jedoch 80 mg gefolgt von Prednisolon 40 mg/m2 jeden zweiten Tag über sechs Wochen (+Magenschutz)
• Therapieschema bei Rezidiv: Prednisolon 60 mg/m2 täglich bis drei Tage Harnstreifen negativ, gefolgt von Prednisolon 40 mg/m2 jeden zweiten Tag über vier Wochen (+Magenschutz)
• Therapie bei häufigen Rezidiven oder Steroidabhängigkeit: Cyclophosphamid 2mg/kg Körpergewicht über zwölf Wochen (dazu wöchentliche Blutbildkontrollen)
• Weitere Therapiemöglichkeiten: Cyclosporin A, Levamisol, Mycophenolat Mofetil, Rituximab, Tacrolimus
Sofortige Indikation zur Nierenbiopsie Kasten 3
• Auftreten in der Pubertät
• Alter unter 1 Jahr
• Niedriges Komplement C3
• Hypertonie
• Deutlich eingeschränkte Nierenfunktion
• Makrohämaturie
• Hinweise für Systemerkrankung wie z.B. Vaskulitis

Von Prof. Dr. Klaus Arbeiter und Prof. Dr. Heinz Regele, Ärzte Woche

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