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Prof. Dr. Helmut Madersbacher Universitätsklinik Innsbruck
 
Urologie 1. Dezember 2009

SCOPE: Solifenacin ist sicheres Anticholinergikum

Die Behandlung der überaktiven Blase kann massive Auswirkungen auf das Zentralnervensystem haben.

Die Frage, ob eine schlechte Gedächtnisfunktion durch Anticholinergika induziert oder verstärkt wird, erlangte in den letzten Jahren durch alarmierende Berichte neue Aktualität. Studien und Beobachtungen im klinischen Alltag sprechen dafür, dass ZNS-Nebenwirkungen bei den verschiedenen Anticholinergika sehr unterschiedlich ausgeprägt sind. „Berücksichtigt werden muss bei der Behandlung außerdem die cholinerge Belastung des Patienten durch Komedikation und eine eventuell bereits vorhandene Gedächtnisstörung“, erklärte Prof. Dr. Helmut Madersbacher von der Universitätsklinik Innsbruck.

 

In der SCOPE-Studie (Solifenacin COgnitive function Pilot Exploraty Study), einer doppelblinden, randomisierten Studie, wurden Solifenacin, Oxybutynin und Placebo bei gesunden älteren Probanden (älter als 65 Jahre) in Hinblick auf Gedächtnisleistungen verglichen. Evaluiert wurden Zahlengedächtnis und räumliches Vorstellungsvermögen. Bei Solifenacin kam es, im Unterschied zu Oxybutynin, zu keiner Veränderung der kognitiven Fähigkeiten (Wesnes et al.: Expert Opin Drug Saf 2009; 8: 1–12). „Solifenacin ist nicht nur wirksam, verträglich und ökonomisch, sondern auch sicher“, sagte Madersbacher.

Bereits im Jahr 1980 wurde eine, etwas in Vergessenheit geratene, Studie publiziert, in der man bei jugendlichen Probanden nachweisen konnte, dass es unter Scopolamin, einer nicht-selektiven anticholinergen Substanz, zu einer Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit auf das Niveau von älteren Personen kommt (Drachman, D. A. et al.: Neurobiol Aging 1980; 1: 39–43). Außerdem zeigten von den 25 am häufigsten bei älteren Menschen verschriebenen Medikamente 14 nachweisbar anticholinerge Effekte (Tune, L. E. et al.: Am J Psychiatry 1992; 149: 1393–4). Dass es eine bedeutsame Korrelation zwischen der Gedächtnisfunktion – evaluiert durch den MMSE-Score (Mini-Mental State Examination) – und der Höhe des anticholinergen Spiegels im Serum gibt, wurde durch eine französische Studie, die an 1.700 Personen (älter als 70 Jahre alt) durchgeführt wurde, nachgewiesen (Lechevalier-Michel, N. et al.: Brit J Clin Pharmacol 2004; 59: 143–51). Generell korreliert eine höhere anticholinerge Aktivität mit schlechteren kognitiven Fähigkeiten (Mulsant, B. et al.: Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 198–203).

Blut-Hirn-Schranke

Da die Anzahl von Patienten mit Gedächtnisstörungen (Alzheimer und andere Demenzen, Parkinson, Typ-2-Diabetes bei älteren Personen, Multiple Sklerose, Alkoholkrankheit) wächst, stellt sich zunehmend die Frage nach der Verabreichung anticholinerger Substanzen.

Mittels EEG-Studien, REM-Schlafstudien und psychometrischen Tests wurden ZNS-Nebenwirkungen von Antimuskarinika meistens an jüngeren Probanden gemessen. Es ist jedoch bekannt, dass es mit dem Alter und unter gewissen Bedingungen (vor allem bei MS-Kranken und Typ-2-Diabetes) zu Schädigungen der Blut-Hirn-Schranke kommt, sodass auch Substanzen, die beim jungen Menschen nicht diffundieren, in das Gehirn eines älteren Patienten gelangen können. Post-mortem-Untersuchungen an Parkinsonkranken, die Anticholinergika eingenommen hatten, wiesen fast alzheimerartige Veränderungen im Gehirn auf, so Madersbacher.

Der Grad der Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke ist bezüglich möglicher Nebenwirkungen entscheidend. Die Wirkung im ZNS wiederum hängt stark von der Stärke der Bindung an M1-Rezptoren ab, worin sich die verschiedenen Anticholinergika wesentlich unterscheiden. Insgesamt zählt man fünf cholinerge Rezeptor-Subtypen im ZNS (M1-M5), wobei im Gehirn die Substanzen an M1-Rezeptoren gebunden werden. Diese M1-Rezeptoren sind vor allem für die Gedächtnisfunktion von Bedeutung (Anagnostaras et al., Nat Neurosci 2003; 6: 51–8 und Messer et al.: Neurosci Lett 1990; 116: 184–9).

Gedächtnisstörungen

Cholinesterasehemmer gelten als Standardtherapie bei Patienten mit Gedächtnisstörungen. Diese fördern den „Hirnsprit“ Acetylcholin und die Stimulation der M1-Rezeptoren. Hat derselbe Patient eine überaktive Blase und bekommt vom Urologen ein Anticholinergikum verabreicht, werden hierdurch genau die Rezeptoren blockiert, die der Neurologe stimulieren wollte. „Innerhalb von wenigen Tagen kann die Hirnfunktion von Patienten so gestört sein, dass sie ins Delir und in die Halluzination kommen“, sagt Madersbacher. Wurde die Substanz wieder abgesetzt, konnte meistens der ursprüngliche Zustand wiederhergestellt werden.

Regelrechtes Hirngift

Besonders Oxybutinin habe sich als regelrechtes „Hirngift“ entpuppt, da es besonders rasch in das ZNS diffundiert und massiv an M1-Rezeptoren gebunden wird. Es führt zu deutlichen Veränderungen im Gehirn, unter anderem kommt es zu einer dramatischen Verschlechterung des Kurzzeitgedächtnisses (Katz et al.: J Am Geriatr Soc 1998; 46: 8–13; Valsecia et al.: Ann Pharmacother 1998; 32(4): 506; Perry et al.: Annals Neurology 2003; 54, 235-238). Tolterodine diffundiert ebenso in das ZNS und wird stark an M1-Rezeptoren gebunden, wenn auch nicht so stark wie Oxybutinin.

Im Unterschied dazu konnten zwei randomisierte Studien über das in Österreich nicht registrierte Darifenacin zeigen, dass es die Gehirnfunktion nicht verändert (Lipton et al.: J Urol 2005; 173: 493–8; Kay et al.: European Urology 2006; 50: 317–926). ZNS-Nebenwirkungen unter Trospium sind nicht bekannt. „Solifenacin, Darifenacin und Trospium haben sich als am sichersten herausgestellt“, so Madersbacher.

 

Quelle: Fortbildungstagung der Österreichischen Gesellschaft für Urologie und Andrologie vom 6. und 7. November 2009 in Linz.

Von Reinhard Hofer, Ärzte Woche 49 /2009

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