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Radiologie 6. September 2006

Wege zur individuellen Krebstherapie

Genetisch modifizierte Bakterien und Viren sollen teilweise per se onkolytisch wirken, können aber auch genetisch codierte Vektoren enthalten. Diese sollen das erkrankte Gewebe z.B. für die molekulare Bildgebung zugänglich machen bzw. eine zusätzliche therapeutische Wirkung ausüben können.

Eine der wesentlichen Herausforderungen jeder Art von Gentherapie ist es, trotz systemischer Applikation den therapeutischen Effekt auf das erkrankte Gewebe zu beschränken. Dies kann auf zwei Arten erfolgen: 1. die therapeutischen Gene werden ausschließlich in erkranktes Gewebe transfiziert, oder 2. sie werden in alle Körperzellen transfiziert, aber ausschließlich von erkrankten Zellen exprimiert. Die onkolytische Wirkung von Viren ist bereits seit 1912 bekannt, als zum ersten Mal von Spontanremissionen bei Krebspatienten nach viralen Infekten berichtet wurde. Aber erst seit den rezenten Entwicklungen gentechnischer Methoden wird versucht, derartige onkolytische Viren so zu modifizieren, dass sie sicherer für Patienten und ihr Umfeld sind und dennoch effizient den Krebs bekämpfen. In Dr. Fong’s Labor wird unter anderem ein mehrfach mutierter, jedoch replikationskompenter Herpes-simplex-Virus verwendet. Dieser besitzt eine Thymidinkinase (HSV-TK), die sich von der humanen TK deutlich unterscheidet. Bestimmte Pharmazeutika, z.B. Ganziclovir, oder FIAU werden dadurch ausschließlich in mit HSV infizierten Zellen phosphoriliert und somit nur dort angereichert. Dr. Fong’s Team hat gezeigt, dass mittels radioaktiv markiertem FIAU (124I-FIAU) Krebszellen mittels nuklearmedizinischer Methoden wie PET im Organismus nicht-invasiv lokalisiert werden können, mit HSV infizierte wurden. Um die onkolytische Wirkung der Viren zu erhöhen, ohne die Gefahr systemischer Toxizität zu riskieren, wird weiters versucht, tumorspezifische Eigenschaften solider Tumore auszunützen, um die virale Proliferation anzukurbeln. Eine solche spezifische Eigenschaft ist Hypoxie in soliden Tumoren. Hypoxie wird allgemein als negativ prognostischer Faktor angesehen und für die Resistenz von gewissen Tumoren bei Strahlen- oder Chemotherapien mitverantwortlich gemacht. Doch gerade aus diesen Gründen repräsentiert Tumorhypoxie ein ausgesprochen attraktives Angriffsziel. Im Falle der onkolytischen HSV-Therapie werden hierfür gewisse Gene, die aus dem Virus entfernt wurden, um dessen Replikationsfähigkeit und somit die Virulenz zu senken, wieder in den Virus eingebaut. Der Wiedereinbau erfolgt allerdings unter Kontrolle eines Promotors, der nur in sauerstoffarmem Gewebe aktiviert wird, dem so genannten „hypoxia responsive element“ (hre). Neben der bereits physiologischen Sauerstoffarmut in bestimmten Tumoren versuchen wir nun auch in Lebertumoren die Expression solcher Hypoxie-getriggerter Gene durch transientes Abklemmen der Leberarterie zu verstärken. Dies ist möglich, da Lebertumore ihren Sauerstoffbedarf nahezu vollständig aus der Leberarterie beziehen, während gesundes Lebergewebe den Bedarf zu 70 bis 80 Prozent über die Pfortader deckt. Erste Experimente an Ratten mit an das hre-Element gekoppelten Bildgebungsvektoren, wie dem Luciferase-Gen und dem HSK-TK-Gen, ergaben Erfolg versprechende Resultate. Diese haben wir erstmals am Europäischen Röntgen-Kongress 2006 in Wien präsentiert (Abb. 1).
Neben dessen bisher besprochener Rolle als „reseach tool“ soll molecular imaging in Zukunft auch die klinische Bildgebung revolutionieren. Ziel ist, das biologische Profil eines Tumors nach Diagnosestellung mittels bildgebender Verfahren ausreichend analysieren zu können. Tumorhypoxie könnte bei einer solchen Charakterisierung einer der entscheidenden Faktoren sein, da sie als Zielscheibe einiger zukunftsträchtiger Hypoxie-getriggerter Gentherapien das essentielle prognostische Element darstellt. Markierungsstoffe, die sich in sauerstoffarmem Gewebe anreichern und mittles nuklearmedizinischer Techniken, Magnetresonanz oder Fluoreszenz detektiert werden können, wurden bereits dafür entwickelt und teilweise auch in ersten klinischen Studien erprobt. Problemorgan ist dabei allerdings die Leber. Deshalb kommen die meisten Hypoxie-Marker für die Analyse von Lebertumoren nicht in Frage, da diese meist mit kurzlebigen Isotopen wie Flour18 (Halbwertszeit 2 Stunden) markiert werden. Wir haben kürzlich den Hypoxie-Marker IAZGP getestet, der mit dem längerlebigen Isotop Iod124 (Halbwertszeit 4 Tage) markiert werden kann. Dies erlaubt spätere PET-Aquisitionen mit niedrigerem Hintergrundsignal und folglich besserer Darstellung ­hypoxischer Tumorabschitte (Abb. 2).
Hypoxie ist jedoch nur eine von unzähligen Tumoreigenschaften, deren Evaluierung mittels molekularer Bildgebungsmethoden in Zukunft den Onkologen auf der Suche nach der effizientesten Therapie helfen soll. Eine solche „individuell zugeschnittene“ Krebstherapie könnte die heutige Polychemotherapie mit ihren teilweise verhängnisvollen Nebeneffekten weitgehend revolutionieren.

Ein Beitrag von Dr. Christopher Riedl. Er arbeitet bei Dr. Hedvig Hricak im Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Cornell University) in New York. Seine Aufgabe ist es, im Labor des Leberchirurgen Yuman Fong mittels molekularer Bildgebungsverfahren die Effizienz neu entwickelter Therapien zu untersuchen, zu beweisen und teilweise zu verbessern und somit hoffentlich deren Weg in den klinischen Alltag zu beschleunigen.

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