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Radiologie 6. September 2006

Exaktere Prognose für Krebspatienten

Ein neues zelluläres MR-Kontrastmittel eröffnet ein enormes klinisches Potenzial beim Staging von Lymphknoten. Die maßgeblichen Informationen dafür liefern „USPIO“ – Ultrakleine Super-Paramagnetische Eisen-Oxidpartikel.

Die USPIO-verstärkte MR-Lymphographie ermöglicht die Diagnose von kleinen, durch andere Methoden nicht nachweisbaren Lymphknotenmetastasen. Somit werden durch den Einsatz dieses neuen, auf molekularer Ebene basierenden Kontrastmittels nicht nur die Morbidität, sondern auch die nicht zu vernachlässigenden Kosten beim Lymphknotenstaging reduziert. Das Lymphknotenstaging gilt als wichtiger Parameter für die Prognose von Krebspatienten. Dies bedeutet, dass die Entscheidung für die Art der Behandlung und die Einschätzung des Therapieerfolges vom Befall oder Nichtbefall eines einzigen Lymphknotens abhängt. Bei den Patienten mit Prostatakrebs kann z.B. allein das Vorliegen von Mikrometastasen in einem einzigen Lymphknoten für das operative oder konservative Vorgehen entscheidend sein.

Ohne chirurgischen Eingriff?

Zum Ausschluss eines Lymphknotenbefalls durch die Krebszellen gilt die chirurgische Lymphknotendissektion als einzig sichere Methode der Wahl. Sie ist jedoch mit Nebenwirkungen bzw. Komplikationen assoziiert. In der Literatur wird über die Entstehung von Seromformationen, Nervenverletzung mit konsekutiven Sensibilitätsstörungen, Lymphödem und eingeschränkte Mobilität der Gelenke berichtet. Da bei rechtzeitiger Diagnose und Operation des Primums die Lymphknoten selten Metastasen aufweisen, stellt sich die Frage, ob diese Strategie vermeidbar ist. Aus dieser Überlegung wurde im Jahr 1992 von Morton et al. die Methode der „Sentinel-Lymphknoten-Biopsie“ zuerst für die Patienten mit Hautkrebs eingeführt. Die theoretische Grundlage dieses Verfahrens basiert auf der Annahme, dass um jedes Tumorgewebe spezifische Lymphabstrombahnen vorliegen. Diese führen über regionale Filterstationen zu einem oder selten zu mehreren Lymphknoten. Zur Darstellung dieser Lymphabstrombahnen, ausgehend von einem Primärtumor, wurde zunächst Patentblau, später radioaktiv markierte Materialien verwendet.

Das Sentinel-Verfahren

Alle Lymphknoten, die den Farbstoff bzw. das radioaktive Material oder beide aufnehmen, werden als „Sentinel-Lymphknoten“ bezeichnet. Als Sentinel-Lymphknoten-Biopsie wird die Entfernung dieser Lymphknoten bezeichnet. Dieses Vorgehen weist jedoch eine falsch-negative Rate von 3 bis 10 Prozent auf, in ca. 17 Prozent der Fälle werden die befallenen Lymphknotenmetastasen damit nicht entdeckt. Weiters konnte der Einsatz dieser Methode klinisch bis jetzt nicht bei allen Krebsarten evaluiert werden. Deshalb erscheint die Einführung einer nicht invasiven und treffsicheren, jedoch allgemein gültigen Methode zur Beurteilung des Lymphknotenstatus bei allen Krebsarten von enormer Wichtigkeit.

Problem der Sensitivität

Die derzeit zur Verfügung stehenden bildgebenden Verfahren weisen für die Beurteilung des Lymphknotenstatus keine hohen Sensitivitätswerte auf. Die Kriterien der verschiedenen Schnittbildverfahren wie Ultraschall, CT und MRT für die Diagnostik der Lymphknotenmetastasen beruhen vor allem auf der Größe und der Form eines Lymphknotens, wobei kleine Lymphknotenmetastasen übersehen bzw. fehldiagnostiziert werden können. Um diese Limitationen zu beheben, wurde das USPIO (Ultrakleines superparamagnetisches Eisenoxidpartikel), ein zelluläres MR-Kontrastmittel, entwickelt. Dessen Arbeitsweise basiert auf physiologisch-molekularer Ebene und drängt somit die Kriterien der Morphologie beiseite. USPIO-Partikel bestehen aus 2 Nanometer kleinen Eisenpartikeln, die in Dextranmolekülen „verpackt“ sind. Nach der intravenösen Injektion werden die Partikel von Makrophagen aufgenommen und über die afferenten Lymphwege in die Lymphknoten transportiert (Abb. 1). USPIO wird deshalb auch als Makrophagen-spezifisches oder lymphotropes Kontrastmittel bezeichnet. 24 Stunden nach der intravenösen Applikation von USPIO-Partikeln können benigne und maligne Lymphknoten anhand unterschiedlicher Aufnahme von Eisenpartikel und folglich unterschiedlicher Signalintensitäten der Lymphknoten unterschieden werden.

Signalverlust verhindern

So führen USPIO-Partikel in T2- und T2*-gewichteten MR-Sequenzen zu einem Signalverlust der mit Kontrastmittel angereicherten gesunden Lymphknoten (Abb. 2). In den metastatisch befallenen Lymphknoten werden die Makrophagen durch die Krebszellen ersetzt. Deshalb können die Eisen-partikel in diesen Arealen nicht aufgenommen werden. Folglich kommt es in den metastatisch befallenen Lymphknotenteilen zu keinem Signalverlust in den T2- und T2*-gewichteten Sequenzen (Abb. 3). Die ersten Ergebnisse mit der USPIO-verstärkten MRT für das Lymphknotenstaging von Patienten mit Kopf-Hals-, Brust- sowie Becken-Tumoren sind viel versprechend. Mack berichtete bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren über eine Sensitivität von 865 und eine Spezifität von 100%. Harisinghani und Barentz haben beim Lymphkontenstaging von Prostatakrebspatienten gezeigt, dass durch die Anwendung von USPIO eine Erhöhung der Sensitivität auf 90% und der Spezifität von 100% erzielt werden kann. Im Vergleich dazu kann mit der konventionellen CT und MRT nur eine Sensitivität von 40% erreicht werden. Ähnliche Resultate erreichten Memarsadeghi und Helbich in einer Studie bei Patienten mit Brustkrebs. Durch den Einsatz von USPIO konnte eine Sensitivität und Spezifität von 100 und 98% beim Lymphknotenstaging erzielt werden. Damit wurde im Vergleich zu nicht-USPIO-verstärkten MR-Untersuchungen eine signifikante Verbesserung erzielt (Sensitivität von 54,5%; Spezifität von 81%).

Klinisches Einsatzpotenzial

Das klinische Einsatzpotenzial von USPIO-Kontrastmittel beschränkt sich beim jetzigen Stand der Forschung jedoch nicht einzig und allein auf das Lymphknoten-staging bei Krebspatienten. Durch deren Zell-spezifische Eigenschaft können die USPIO-Partikel auch als so genanntes „Receptor Targeted-Kontrastmittel“ herangezogen werden. Damit eröffnen sich weitere klinische Einsatzgebiete wie die Beurteilung der Wirkung von Anti-Tumorangiogenese-Medikationen in der Krebstherapie und der entzündlichen Veränderungen bei Arthritis bzw. die Evaluation des Schweregrades einer Athero-sklerose der Aorta.

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Abb. 1: Aufnahme von USPIO in den Lymphknoten: Nach der intravenösen Injektion werden die Partikel von Makrophagen aufgenommen und über die afferenten Lymph-wege in die Lymphknoten transportiert. Durch den Befall der Lymphknoten von Krebszellen können die USPIO-Partikel in diesen Teilen der Lymphknoten nicht gespeichert werden (mit freundlicher Genehmigung von Harisinghani et al.).

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Abb. 2: Transversale Ebene der rechten Axilla von einer 36 Jahre alten Patientin mit Brustkarzinom, Stadium pT2N0. (a) native und (b) USPIO-verstärkte T2*-gewichtete ­ MR-Aufnahmen zeigen einen 5 mm großen axillären Lymphknoten (Pfeil) in der rechten Axilla. Der Lymphknoten zeigt einen homogenen Signalabfall 24 Stunden nach USPIO-­Applikation und imponiert somit nicht suspekt.

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Abb. 3: Transversale Ebene der linken Axilla einer 45 Jahre alten Patientin mit Brust- karzinom, Stadium pT2N1. (a) native und (b) USPIO-verstärkte T2*-gewichtete MR-Aufnahmen zeigen einen 0,7 mal 1 cm großen, metastatisch befallenen axillären Lymphknoten (Pfeil) in der linken Axilla mit einem partiellen Signalabfall (Stern) 24 Stunden nach USPIO-Applikation und imponiert somit suspekt.

Korrespondenz: Dr. Mazda Memarsadeghi, Univ.-Klinik für Radiodiagnostik, Klin. Abt. für chirurgische Fächer, Medizinische Universität Wien.
e-Mail:
Literatur beim Verfasser

Memarsadeghi, Ärzte Woche 7/2001

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