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Radiologie 6. September 2006

Molekulare Bildgebung von Brustkrebs

Forschungen der letzten Jahre haben gezeigt, dass die bildgebende Mammadiagnostik viele Ansatzpunkte für die molekulare Bildgebung bietet. Einige dieser neuen Verfahren werden in diesem Beitrag vorgestellt.

Da die molekularen Grundlagen der Pathophysiologie von Mammakarzinomen heute sehr genau bekannt sind, sollen diese Informationen zukünftig in die Bild-gebung miteinbezogen werden. Dadurch sind weitaus mehr und vor allem spezifischere Informa-tionen über eine Brustläsion zu erwarten und somit auch eine frühzeitigere Diagnose und Verbesserung in der Tumorcharakterisierung.

Optische Bildgebung: die Brust „durchleuchten“

Unter „optischer Bildgebung“ versteht man die Verwendung von Licht zur Durchleuchtung der Brust. Lichtstrahlung im nahen Infrarotbereich mit einer Wellenlänge zwischen 650 und 1000 nm ist in der Lage, mehrere Zentimeter an Weichteilgewebe, wie die Brust, zu durchdringen. Das bildgebende Verfahren beruht darauf, dass das Licht einer bestimmten Wellenlänge an verschiedenen Molekülen im Brustgewebe unterschiedlich absorbiert wird. Die Messung dieser Licht-absorption erlaubt die Quantifizierung dieser Molekülkonzen-tration im Gewebe. Hauptansatzpunkt für dieses Verfahren in der Detektion von Brustkrebs ist dabei das Hämo-globinmolekül. In bösartigen Mammakarzinomen werden in hohem Maße so genannte angiogenetische Faktoren gebildet. Diese bewirken die Bildung neuer Blutgefäße im Tumorgewebe, weshalb dieses im Vergleich zu normalen Geweben und zu benignen Neubildungen sehr stark durchblutet ist. Folglich kommt es auch zu einer Erhöhung der Hämoglobinkonzentration im Gewebe, was eine stärkere Absorption des Laserlichtes zur Folge hat. Zusätzlich kann man mit diesen Techniken auch oxygeniertes und desoxygeniertes Hämoglobin im Brust-gewebe unterscheiden.

Experimentelle Systeme nutzen Eigenschaften von Hämoglobin

Zur Nutzung dieser Technik wurden bislang verschiedenste experimentelle Systeme unter Verwendung verschiedener Wellenlängen entwickelt. Ein System ist die so genannte CT-Laser-Mammographie (CTLM), das auch an unserer Abteilung im Rahmen einer klinischen Studie an bisher knapp 1.000 Patientinnen erprobt wurde. Als tomographisches Verfahren erzeugt die CTLM – analog dem Prinzip der Computertomographie – Schichtbilder der Brust, die zu dreidimensionalen Bildern rekonstruiert werden. Die verwendete Wellenlänge beträgt 808 nm, damit ist eine Quantifizierung von sowohl oxygeniertem als auch deoxygeniertem Hämoglobin im Brustgewebe möglich. Neben normalen Blutgefäßen werden in der CTLM auch Mammakarzinome dargestellt, die wegen der hohen Hämoglobinkonzentration im Tumorgewebe eine starke Absorption des Laserlichtes zeigen.

Bessere Informationen über invasive Karzinome

Die CTLM liefert somit Informationen über die Hämoglobinmolekül-Konzentration einer fraglichen Läsion und stellt daher in Kombination mit den Informationen über Strukturalterationen aus Mammographie und US einen beträchtlichen Informationsgewinn dar. Durch die fehlende Strahlenexposition ist die CTLM besonders zur Untersuchung von jungen Patientinnen bzw. für Patientinnen, die oftmaliger Untersuchungen bedürfen, geeignet. Unsere ersten Ergebnisse mit diesem System zeigen, dass besonders invasive Mammakarzinome gut mittels der CTLM dargestellt werden können (siehe Abb.). Weitere Fortschritte erwarten wir uns von dem Einsatz von Kontrastmitteln in der optischen Bildgebung. Optische Kontrastmittel sind Fluorochrome, das heißt, dass die Kontrastmittelmoleküle über eine bestimmte Wellenlänge angeregt werden und nachfolgend aus dem angeregten Zustand heraus Photonen mit einer charakteristischen höheren Wellenlänge abstrahlen. Diese abgestrahlten Photonen können gemessen und bildmäßig dargestellt werden. Da sich im gut durchbluteten Tumorgewebe mehr von diesem Kontrastmittel anreichert als in normalem Gewebe, werden Karzinome hochsensitiv dargestellt. Das Fluorochrom Indocyaningrün wurde bereits in Studien erfolgreich zur Detektion von Mammakarzinomen mit optischen Systemen eingesetzt.

„Intelligente“ Fluorochrome

Einen Schritt weiter gehen so genannte „intelligente“ optische Fluoro­chrome. Diese Kontrastmittel sind im Grundzustand nicht fluoreszierend, sie werden erst durch bestimmte Enzyme in den fluoreszierenden Zustand übergeführt. Als Aktivatormoleküle kommen z.B. verschiedene Enzyme in Frage, von denen bekannt ist, dass sie in Mammakarzinomen überexprimiert werden und daher reichlich vorhanden sind. Dies sind z.B. verschiedene Proteasen wie Cathepsin-B oder Matrix-Metalloproteasen. Weil dies selektiv im Tumorgewebe geschieht, kann dieser damit ebenfalls hochsensitiv dargestellt werden. Da derzeit auch neue Therapieverfahren in Erprobung sind, die auf die Hemmung dieser tumorspezifischen Enzyme abzielen, wäre mit den „intelligenten“ optischen Fluorochromen auch die Verlaufsbeurteilung des Therapieerfolges möglich.

Kontrastmittel-verstärkte Magnetresonanztomographie

Die durch Gadolinium-haltige Kontrastmittel verstärkte MRT ist seit Jahren eine wertvolle Methode in der Mammadiagnostik und weist eine hervorragende Sensitivität auf. Auch im MR-Bereich ist in den nächsten Jahren der Einsatz neuer, tumorspezifischer Kontrastmittel zu erwarten. Ein möglicher Ansatzpunkt hierbei ist der Transferrin-Rezeptor, der in vielen Mammakarzinomen in starkem Maße exprimiert wird. In experimentellen Arbeiten wurden Liganden für den Transferrin-Rezeptor an MIONs (superparamagnetic monocrystalline ironoxide nanoparticles) gekoppelt. Binden diese an den Transferrin-Rezeptor, findet eine Endozytose der MIONS in die Tumorzellen statt. Dadurch reichern die Tumorzellen sehr selektiv das Kontrastmittel an, was eine hochsensitive Tumordetektion ermöglicht.

Oberflächenrezeptoren gezielt markieren

Eine zweite Möglichkeit ist, Oberflächenrezeptoren von Tumorzellen gezielt zu markieren. Dafür werden Antikörper gegen die betreffenden Oberflächenrezeptoren verwendet, die mit einem Kontrastmittelmolekül gekoppelt sind. Dafür eignen sich – ähnlich wie bei der PET – besonders z.B. der Östrogen- bzw. der HER-2/neu-Rezeptor. Verwendet man tumorspezifische Kontrastmittel, könnte das auch zu einer genaueren Tumordifferenzierung in der Bildgebung führen und somit auch prognostische Informationen liefern.

Positronen-Emissions-Tomographie (PET)

Auch die Positron-Emissions-Tomographie (PET) bietet Möglichkeiten, molekulare Vorgänge in Mammakarzinomen für die Bildgebung zu nutzen. Seit Jahren etabliert ist die PET mittels 18F-Desoxyglucose. Die Aufnahme dieses Tracers ist proportional zur Glukoseaufnahme in die Zellen.Folglich wird der Tracer auch in Tumorzellen, die einen hohen Glukosemetabolismus aufweisen, verstärkt aufgenommen. Der derzeitige Trend geht jedoch zur Entwicklung neuer, wesentlich spezifischerer Tracer. Diese werden gezielt an spezifischen zellulären Prozessen des Tumors ansetzen. Beispielsweise ist die gesteigerte Zellproliferation in Tumorzellen mit Tracern darstellbar, die an den Enzymen der DNA-Replikation ansetzen. Die Apoptose in Tumorzellen eignet sich ebenfalls als Ansatzpunkt für spezielle PET-Tracer. Auch an Antikörper gegen den Östrogenrezeptor und den HER-2 Rezeptor gekoppelte Tracer sind derzeit in Entwicklung.

Ausblick in die Zukunft

Die molekulare Bildgebung wird in den nächsten Jahren eine zunehmend wichtigere Rolle in der Diagnose des Brustkarzinoms einnehmen. Zu erwarten sind insbesondere neue Systeme auf dem Gebiet der optischen Bildgebung sowie neu entwickelte Tracer und Kontrastmittel für PET und MRT. Weitere Forschungen werden zeigen müssen, welche davon für den In-vivo-Einsatz in Frage kommen.

Dr. Daniel Flöry und Univ. Prof. Dr. Thomas H. Helbich, Univ.-Klinik für Radiodiagnostik, Medizinische Universität Wien

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