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Radiologie 6. September 2006

Signalverstärker für präzisere Diagnostik

„Microbubbles“ haben der Sonographie neue Optionen eröffnet. Sie werden sowohl diagnostisch als auch therapeutisch als zukunftsweisend im Feld der molekularen Bildgebung gesehen. Ein damit verbundener Vorteil ist die Möglichkeit einer Echtzeituntersuchung über mehrere Minuten.

Die Erfassung der biologischen Ebenen ist bei den molekularen Bildgebungsverfahren zentral, wobei als Grundelemente spezifischere Kontrastmittel (KM), weiters eine Amplifikationsmethode und ein Bildgebungsinstrument eingesetzt werden. Dabei besteht ein Spannungsdreieck zwischen räumlichem und zeitlichem Auflösungspotenzial und der zu erhaltenden funktionellen Bildgebungsinformation. Die Anwendung von Utraschall-KM zeigt dabei eine relativ hohe räumliche Auflösung. Diese liegt im Vergleich mit CT und MRT im Mikrometerbereich und übersteigt somit die Auflösung von PET und SPECT, sodass sich eine Balance zwischen Sensitivität und räumlicher Auflösung findet. Ein großer Vorteil ist weiters die Möglichkeit einer Echtzeituntersuchung über einen Zeitraum von mehreren Minuten, wodurch ein relativ weites Untersuchungsfenster auf molekularer Ebene erlaubt wird.

Wertvolle „Microbubbles“

Die in Europa am häufigsten zum Einsatz kommenden diagnostischen Ultraschall-Signalverstärker (US-KM) bestehen aus „Microbubbles“ mit einer Größe von 1 bis 8 µm, einer Hülle von Lipiden (Phospholipid-Monolayer) und einem Inhalt aus Gas (SF6), das über die Lunge abgeatmet wird (Abb. 1). „Microbubbles“ bilden mit NaCl eine Suspension, wodurch eine Darstellung von Makro- und Mikrogefäßen ermöglicht wird, indem eine verbesserte Darstellung von kleinen Blutmengen in sehr kleinen Gefäßen über eine Optimierung des Signal-zu-Rausch-Verhältnisses stattfindet. Bei der KM-Applikation bleiben weitgehend alle Vorteile des konventionellen US erhalten. Die Aussage des Power-Doppler-US über Vaskularisierung, Gefäßgeometrie und -dichte wird durch die Verwendung von Microbubbles mit Aussagen zur Perfusion ergänzt. Konventioneller US ist limitiert in der Darstellung sehr langsamer Flüsse und vom Fluss in kleinen Gefäßen (<40 µm, aufgrund der räumlichen Auflösung des Dopplers). Mittels US-KM wird eine Darstellung des mikrovaskulären Blutflusses ermöglicht, wie sie bei angiogenetischen Prozessen stattfindet. Tumore haben eine eigene Gefäßversorgung, wodurch es zu einer Störung der Balance von Angiogenesehemmern und -stimulatoren kommt und zumeist ein erhöhter Blutfluss im Vergleich zum normalen Gewebe stattfindet, was auf der Bildung von Mikrogefäßen basiert.

Rolle der Angiogenese

Vereinfacht setzt sich die An­giogenese-Spirale wie folgt zusammen: Wachstumsfaktoren stimulieren die Bildung von Mikrogefäßen, diese wiederum fördern das Tumorwachstum, und in der Folge kommt es wiederum zu einer gesteigerten Wachstumshormonfreisetzung. Die Angiogenesis ist ein wichtiger Faktor im Rahmen von Tumorwachstum und Metastasierung, aber auch das Grundprinzip von Entzündungsprozessen, wie bei der Rheumatoiden Arthritis (Abb. 2.) und Psoriasis. Somit ist die Detektion dieser Mikrogefäße von großem Interesse. Man verspricht sich dadurch eine Abschätzung der Aggressivität eines Prozesses einerseits und eine Möglichkeit der Therapiekontrolle andererseits. Es ist bekannt, dass die Angiogenese in der synovialen Membran mit der Entzündungsaktivität einerseits und die Microvessels density mit der Malignität von Karzinomen andererseits bei vielen Tumoren korreliert.

„Virtuelle“ Sonographie

Diagnostische Anwendungsbereiche der Microbubbles sind routinemäßig die Charakterisierung und Detektion fokaler Leberherde und deren verbesserte Detektion, weiters bessere anatomische Zuordnung während US-gezielter Interventionen. Die „virtuelle“ Sonographie ist bei diesen Fragestellungen eine neue Technologie im Sinne einer Bildfusion von Real-time-US mit CT/MRT-Datensätzen des ganzen Organs. Dabei erfolgt eine Synchronisierung der Bilder auf identer Schnitthöhe und Schnittführung anhand interner und externer Landmarks. Dadurch eröffnen sich – bei eingeschränkter Zugänglichkeit oder Einsehbarkeit – neue Perspektiven zur Durchführung von Interventionen bei unklaren Herden oder deren Ablation auf einer sehr sensitiven Ebene, wenn zusätzlich Microbubbles zum Einsatz kommen. Weiters wird die Diagnostik von Nieren-, Pankreas-, Milzläsionen, Perfusionsdefekten und Prostatakarzinomen verbessert. Vaskulär wird die Darstellung von Plaque-Ulzeration, deren Rekanalisation, Endoleak nach Gefäßprothesen (Aorten), Stenosen (Nierenarterien ...) ermöglicht. Weitere Anwendungsgebiete sind die Myokardperfusion, Lymphosonographie, Sentinel-Lymphnode und der entzündlich rheumatische Formenkreis.

„Targeted Imaging“

Durch die Entwicklung von gewebespezifischen US-KM (Targeted Imaging) wurde das Anwendungsspektrum der Mikrobläschen über die ursprüngliche Anwendung als Blood pool agents erweitert. Sie verbleiben nicht ausschließlich im Blutstrom, sondern können sich selektiv in bestimmten Geweben, z.B. den retikulo-endothelialen Systemen von Leber und Milz, anreichern. Dadurch können auch molekulare Strukturen wie Rezeptoren, Enzyme etc. durch spezielle Techniken mittels US-KM dargestellt werden. Durch die hohe Affinität der Mikrobläschen zu bestimmten Geweben oder molekularen Strukturen kann eine spezifische Kontrastverstärkung zur nicht invasiven In-vivo-Charakterisierung von komplexen pathologischen Veränderungen oder entzündlichen Prozessen auf molekularer Ebene ermöglicht werden. Eine passive oder nicht-spezifische Anreicherung von KM im Gewebe beruht auf den chemischen oder elektrostatischen Eigenschaften der Hülle. Es binden z.B. KM mit Albumin- oder Lipid-hältiger Hülle an durch Entzündungsreaktionen aktivierte Leukozyten, die mittels Phagozytose aus dem Blutstrom und so in das entzündete Gewebe eindringen können. Aktiv bindende KM werden über bioaktive Marker gezielt wie spezifische Antikörper oder Liganden als Rezeptoren in die Hülle der Mikrobläschen eingebracht, wodurch sie sich an das Zielgewebe anheften. Da die Mikrobläschen im Gefäßsystem verbleiben, ist die Auswahl der Rezeptoren allerdings auf molekulare Marker limitiert, die über das vaskuläre System erreichbar sind. Der Einsatz dieser so genannten „targeted microbubbles“ ist z.B. bei der Detektion von Thrombosen oder von Angiogenese bei Tumoren viel versprechend.

Auch therapeutisch nutzbar

Neben spezifischen Antikörpern oder Rezeptoren können in Mikrobläschen auch therapeutische Substanzen wie Medikamente oder DNA-Fragmente eingebaut werden. In Kombination mit der gezielten Zerstörung der Mikrobläschen durch US eröffnen diese KM ein Anwendungsspektrum, das noch einen Schritt über das targeted imaging hinaus geht und gleichzeitig zur Diagnose von pathologisch verändertem Gewebe auch gezielte therapeutische Eingriffe an diesem erlaubt. Ein großer Vorteil dieser Methode liegt in der selektiven Freisetzung von Wirkstoffen im Zielgewebe, wodurch lokal höhere Konzentrationen von Therapeutika erzielt werden können. Dadurch reduziert sich das Spektrum unerwünschter Wirkung an gesunden Geweben, außerdem können Kosten der Therapeutika durch effizientere lokale Konzentration eingespart werden. Die Mikrobläschen fungieren dabei als Transporter von Therapeutika durch das Gefäßsystem, bis sie über spezifische Rezeptoren an das Gewebe ankoppeln, in dem die Substanz wirksam werden soll. Die lokale Freisetzung des Medikaments erfolgt durch die akustische Zerstörung der Bläschen über einen starken Ultraschallimpuls mit einem hohen mechanischen Index. Darüber hinaus wirken die Mikrobläschen selbst nach wie vor auch als Signalverstärker und führen so zur Kontrastverstärkung an der Zielregion. Als Medikamente kommen Therapeutika in Frage, die in sehr geringen Mengen wirksam sind, z.B. Zytokine, Wachstumsfaktoren oder Chemotherapeutika.

Wichtig in der Gentherapie

Durch die notwendige Zerstörung der Mikrobläschen treten Kavitationseffekte auf, die zu einer kurzzeitigen Porenbildung (Sonoporation) in zellulären Membranen, einem Auftreten von höheren Temperaturen und Begünstigung sonochemischer Reaktionen führen können, was die Aufnahme
der Medikamente in die Zelle erleichtert. Im Falle von US-KM-gestützter Gentherapie ist dies wichtig, da DNA-Fragmente direkt in die Zelle gelangen müssen, um ihre therapeutische Wirkung zu entfalten. Mikrobläschen sind somit potenzielle Träger für therapeutische Gene, die ansonsten, wenn sie frei zirkulieren, relativ rasch metabolisiert werden. Bei der Anwendung im Bereich der Thrombolyse dienen die Bläschen einerseits zur Detektion der Thromben, andererseits kann durch ihre Zerstörung gezielt ein Thrombolytikum freigesetzt werden.

Bisherige Vorteile bleiben

Zusammenfassend basieren die Vorteile des Einsatzes von US-Microbubbles auf den allseits geschätzten Vorteilen der Sonographie: sie ist schnell, relativ kostengünstig, wiederholbar, strahlungsfrei, patientenfreundlich. Nicht nur diagnostisch, sondern auch therapeutisch sind US-Microbubbles durch einen rezent enormen Entwicklungsschub der US-Technologien viel versprechend und somit zukunftsweisend im Feld der molekularen Bildgebung.

Doz. Dr. Andrea Sabine Klauser, Univ.-Klinik für Radio-
diagnostik, Radiologie II, Medizinische Universität Innsbruck.
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