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Abb. 1: Entwicklung der Bildgebung im Dreisäulenmodell über die letzten Jahrzehnte. Zunehmende Spezifität neuer Verfahren ermöglicht die genaue, nicht-invasive Charakterisierung von Pathologien.

Abb. 2: Perfusions-MRT eines subkutanen Prostatakarzinoms im Rattenmodell unter Sorafenibtherapie a) Von links nach rechts: Einzelschichten vor und nach Kontrastmittelgabe sowie eine Parameterkarte der Fläche unter der Kurve. Aktives Tumorgewebe zeichnet sich durch eine randständig betonte Kontrasmittelaufnahme sowie eine große Fläche unter der Kurve aus b) Relative Signaländerung in aktivem Tumorgewebe (hellgrau) und Fit (dunkelgrau) eines 2-Kompartiment-Modells [73], mit dem folgende Parameter bestimmt werden: Plasmafluss 41 ml/100ml/min, Plasmavolumen 6.6 ml/100 ml, Permeability surface-area product 6.5 ml/100 ml/min, Interstitialvolumen 49 ml/100 ml.

Abb.: Autoren

Abb. 4: Von links nach rechts: CT in portalvenöser Phase, PET Datensätze (68Ga-DOTA-TATE) und fusionierte Bilder. (a) Erstdiagnose eines Neuroendokrinen Tumors (NET) im terminalen Ileum. In der 68Ga-DOTA-TATE PET/CT in portalvenöser Phase deutliche Wandverdickung des terminalen Ileums im CT mit intensiver Somatostatin-Rezeptor Expression. (b) NET des Pankreas: In portalvenöser Phase angedeutete Hypodensität im Bereich des Pankreaskopfes mit deutlich erhöhter 68Ga-DOTA-TATE Anreicherung.

Abb.: Autoren

Abb. 3: Subkutanes Prostatakarzinom im Rattenmodell nach einwöchiger Therapie mit dem Multikinaseinhibitor Sorafenib. (a) Morphologisches B-Bild: mäßig inhomogene Tumorbinnenstruktur. Keine funktionelle Tumorinformation (b) Subkutanes Prostatakarzinom im kontrastverstärkten Ultraschall mit Schwefelhexaflourid-Gas gefüllten Mikrobläschen: qualitative Information über Tumorvaskularistation, zentral Tumornekrose bei fehlender Kontrastierung (c) Farbkodierte Darstellung des semi-quantitativen Perfusionsparameters time-to-peak (TTP). Parametrische Daten ermöglichen die Differenzierung von vitalen, minderperfundierten und nekrotischen Tumorzonen, sowie das nicht-invasive Monitoring molekularer Tumortherapie.

 
Radiologie 20. Oktober 2011

Funktionelle und Molekulare Bildgebung – Aktueller Stand

Anwendungen in der Onkologie und in der Theragnostics

Im Unterschied zur etablierten, allein auf die Morphologie fokussierten Bildgebung, bieten neue Verfahren der funktionellen und molekularen Bildgebung Möglichkeiten der nicht-invasiven Darstellung und Quantifizierung physiologischer und pathologischer Vorgänge auf zellulärer und molekularer Ebene. Im Unterschied zur funktionellen Bildgebung, die häufig physiologische Abläufe wie Gewebeperfusion oder Glukosemetabolismus untersucht, bezeichnet die molekulare Bildgebung (MI) nicht-invasive bildgebende Verfahren zur Visualisierung, Charakterisierung und Quantifizierung biologischer Prozesse auf molekularer und zellulärer Ebene in lebenden Organismen (1). Hierbei können diagnostische Informationen gewonnen werden, die z. T. sonst nur durch invasive Eingriffe (z. B. Probeexzision) erhalten werden können. Im Unterschied zur molekularen Bildgebung muss bei der Mikroskopie, die ebenfalls in der Lage ist, molekulare Information durch eine Vielzahl an Färbungen darzustellen, das zu untersuchende Gewebe aus dem Körper entfernt werden. Mittels MI können somit molekulare Prozesse am lebenden Organismus, also in vivo, untersucht werden.

Einleitung

Die molekulare Bildgebung stellt in vielerlei Hinsicht eine wichtige komplementäre Säule der modernen präklinischen und klinischen Bildgebung dar (Abb. 1). Dies betrifft eine mögliche frühzeitige Diagnose von Erkrankungen bevor diese sich klinisch manifestieren, die nähere zelluläre und molekulare Charakterisierung von Erkrankungen in vivo, eine zeit- und kosteneffiziente Validierung neuer molekularer Therapien sowie das Therapiemonitoring und die Dosisoptimierung von (neuen) Medikamenten. Mit zunehmendem Verständnis der molekularen Pathophysiologie verschiedener Erkrankungen in der Onkologie, Neurologie und Kardiologie stellen funktionelle und molekulare Bildinformationen wichtige Parameter für Diagnostik und Therapiemonitoring dar, die komplementär zur morphologischen Bildgebung erhoben werden können und mit hoher Spezifität Informationen über die untersuchten Gewebe liefern. Für die MI verwendete Modalitäten umfassen radionuklid-basierte Techniken wie PET (Positronen Emmissions Tomographie) und SPECT (single photon emission computed tomography), sowie nicht radionuklid-basierte Techniken wie MRT (Magnetresonanztmographie) , MR Spektroskopie (MRS), Optical Imaging (OI) und den kontrastverstärkten Ultraschall (CEUS). Während radionuklid-basierte Techniken insbesondere in der PET-Bildgebung bereits breite klinische Anwendung finden, werden viele nicht radionuklid-basierte Techniken derzeit noch in präklinischen Modellen validiert (2).

Für das heute favorisierte, multimodale Bildgebungskonzept mit Fusion verschiedener Modalitäten spielt die morphologische Bildgebung mit CT und MRT komplementär zur molekularen und funktionellen Bildinformation eine wesentliche Rolle. Die Kombination verschiedener bildgebender Modalitäten erscheint der diagnostischen Leistungsfähigkeit einer einzelnen Modalität deutlich überlegen und neue Hybridverfahren, wie die MRI/PET, eröffnen neue Perspektiven, die vermutlich bald in die breite klinische Anwendung überführt werden. Zum jetzigen Zeitpunkt erscheint es unwahrscheinlich, dass ein einzelnes bildgebendes Verfahren in der Lage sein wird, die komplexen und vielschichtigen Parameter verschiedener Pathologien auf morphologischer, funktioneller und molekularer Ebene optimal darzustellen, so dass optimierte Hybridverfahren als geeignet erscheinen, um Diagnostik und Therapiemonitoring erfolgreich in das 21. Jahrhundert zu führen. Zentrale Herausforderungen für das Molecular Imaging liegen nicht nur in der Validierung der vielfältigen neuen Verfahren sowie in einer effizienten und effektiven klinischen Translation, sondern auch in der Auswahl der angemessenen bildgebenden Strategie für ein individualisiertes Patientenmanagement (personalized therapy) unter dem Gesichtspunkt eines hohen und zunehmenden Kostendrucks im Gesundheitswesen.

Im Folgenden soll die mögliche Rolle der molekularen Bildgebung anhand von ausgewählten klinischen Anwendungsszenarien im Bereich der Onkologie beschrieben werden, die sowohl hinsichtlich ihrer Entwicklungspotentiale als auch bezogen auf die sozioökonomische Bedeutung dieser Krankheitsfelder eine besondere Rolle spielen und voraussichtlich auch in Zukunft spielen werden. Die Anwendungsgebiete in der Kardiologie und Neurologie werden Gegenstand eines Artikels in der nächsten Ausgabe sein.

Klinische Anwendungen der molekularen Bildgebung

Onkologie

Mit zunehmender Anwendung neuer molekularer Krebstherapien in der Onkologie (z. B. Tyrosinkinase-Inhibitoren, Anti-VEGF Antikörper), werden ergänzend zur etablierten morphologischen Bildgebung, funktionelle und molekulare bildgebende Verfahren eingesetzt, um den Metabolismus und die Mikrozirkulation in Tumoren zu analysieren. Konventionelle Verfahren zur Evaluation onkologischer Therapien, wie z. B. die RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) Kriterien, basieren ausschließlich auf Tumorgröße/-morphologie und sind nicht ausreichend sensitiv, um frühzeitig und zuverlässig den Therapieerfolg anti-angiogenetischer Wirkstoffe beurteilen und quantifizieren zu können. Das Wirkprofil neuer molekularer Krebstherapien ist nicht primär zytotoxisch und somit direkt mit einer Volumenabnahme des Tumors verbunden, sondern weist frühzeitig Effekte auf molekulare Marker wie Hypoxie, Apoptose und Angiogenese sowie den Metabolismus und die Mikrozirkulation der Tumoren auf. Funktionelle und molekulare bildgebende Verfahren erscheinen daher zur Entwicklung prognostischer und prädiktiver Biomarker der Therapieresponse besser geeignet als die etablierte, rein morphologische Bildgebung. In der Literatur finden sich zahlreiche präklinische Studien, die das Potential dynamischer, kontrastverstärkter (DCE-) Bildgebung mit MRT, CT und Ultraschall unterstreichen, um, basierend auf der Mikrozirkulation der Tumoren, frühzeitig die Wirksamkeit verschiedener molekularer Krebstherapien auf Tumorxenografts im Tiermodell zu quantifizieren (Abb. 2) (3–5). So konnte in einer Perfusions-CT Studie an der Ratte gezeigt werden, dass die Effekte des Multityrosinkinase-Inhibitors Sorafenib auf experimentelle Prostatakarzinome frühzeitig und in guter Korrelation zum immunhistochemischen Goldstandard (Tumorvaskularität, Tumorzellproliferation, Apoptose) quantifiziert werden können (5). Erste klinische Studien mit Perfusions-CT zeigen teils heterogene Ergebnisse, wie die Untersuchung von Petralia et al., die die Effekte von Thalidomid auf hepatozelluläre Karzinome (HCC) untersuchten und keine signifikante Reduktion der funktionellen CT Perfusionsparameter im Untersuchungsintervall nachweisen konnten (6), obwohl andere klinische Studien über klinische Erfolge von Thalidomid in der Behandlung des HCC, insbesondere in der Kombinationstherapie, berichten (7, 8). Hier stellt auch die Notwendigkeit zur Standardisierung der Untersuchungsprotokolle und Auswertungsalgorithmen einen zentralen Aspekt dar, bevor Ergebnisse multizentrisch vergleichbar werden und eine klinische Translation erfolgreich sein kann.

In der klinisch-onkologischen Diagnostik spielt die MRT aktuell überwiegend als morphologisches Bildgebungsverfahren eine Rolle, die, basierend auf starken Magnetfeldern ( meist zwischen 1,5 und 3 Tesla, in Forschungsgeräten bis über 7 Tesla) einen überlegenen Weichteilkontrast bei hoher Ortsauflösung im Submillimeterbereich ermöglicht – ohne Verwendung ionisierender Strahlung. Bei Beachtung bekannter Kontraindikationen sind bisher keine schädigenden Effekte der Magnetfelder bekannt. In der klinischen MRT werden ausschließlich Wasserstoffkerne des H2O für die Generierung des Radiofrequenz (RF)–Signals genutzt, während experimentelle MR Protokolle auch andere Kerne wie 31P, 13C, 23Na und 3He als mögliche Signalgeber untersuchen. Der hohe Weichteilkontrast der MRT basiert auf den Relaxationseigenschaften gebundener Kerne in den untersuchten Geweben sowie auf der Alteration dieser Relaxation durch intravenös applizierte, paramagnetische Kontrastmittel, basierend auf Gadolinium oder Eisen. Darüber hinaus ermöglicht die MRT Bildrekonstruktionen in drei Ebenen sowie eine 3D Bildgebung mit isotropen Voxeln, die zur Tumorvolumetrie, zur OP- und Interventionsplanung, zur Bestrahlungsplanung und im Therapiemonitoring genutzt werden können (9).

Neben der etablierten morphologischen MRT-Bildgebung, basierend auf unterschiedlich gewichteten Sequenzen und Kontrastmitteln, stellt die Entwicklung der funktionellen und molekularen Bildgebung mit Hilfe der MRT eine viel versprechende Perspektive dar. So vermag die MR Spektroskopie (MRS) durch die Verwendung selektiver Radiofrequenzpulse die molekulare Zusammensetzung von Geweben zu analysieren (10, 11). Die Fourier-Transformation des akquirierten Signals generiert ein definiertes Spektrum, das die Unterscheidung unterschiedlicher Metaboliten im Gewebe ermöglicht und Rückschlüsse auf verschiedene Pathologien zulässt. So konnten in Hirntumoren beispielsweise erhöhte Mengen an Kreatin und Cholin-Signal sowie ein erniedrigtes N-Acetylaspartat-Signal festgestellt werden (12). Darüber hinaus kann die MRS zum präoperativen Staging von Gliomen (13), sowie zum Monitoring von Gewebe-pH und Temperatur (14) genutzt werden.

Für die Darstellung zellulärer Prozesse auf molekularer Ebene verwendet die molekulare MRT (mMRT) experimentell auf Gadolinium (Gd) oder Eisen basierende spezifische Kontrastmittel, die mit unterschiedlicher Sensitivität die T1-Zeiten (Gd) oder die T2/T2*-Zeiten (Eisen) verkürzen und so zu Änderungen des Kontrasts führen. Um eine zielgerichtete molekulare Bindung der Kontrastmittelmoleküle zu erreichen, werden in diesen experimentellen Kontrastmitteln die Gd-Chelate oder Nanopartikeln beispielsweise an Antikörper, Peptide oder Peptidomimetika gekoppelt. Bisher können diese Kontrastmittel überwiegend nur für tierexperimentelle Untersuchungen verwendet werden, und sind für die Anwendung am Menschen nicht zugelassen. Darüber hinaus erscheinen sie meist auf Grund einer potentiellen Immunogenität oder eingeschränkten Bioelimination für die klinische Translation nicht optimal geeignet. Zur nicht-invasiven Darstellung der angiogenetischen Aktivität von Tumoren wurden mit Gd-Chelaten gefüllte Liposomen (Durchmesser 300–350 nm) mit monoklonalen αvβ3-Antikörpern (LM609) gelabelt und im Plattenepithelkarzinommodell in Hasen untersucht (15). Winter und Kollegen untersuchten peptidomimetische, mit αvβ3-Antagonisten konjugierte, paramagnetische Nanopartikel in tierexperimentellen Vx-2 Plattenepithelkarzinomen und konnten zwei Stunden nach intravenöser Applikation eine ausgeprägte Signalsteigerung in der Tumorperipherie nachweisen, die typischerweise stark angiogenetisch aktiv ist (16). Auf Grund der vergleichsweise niedrigen Sensitivität der Gadolinium-verstärkten MRT mit millimolaren Konzentrationen des Kontrastmittels wurden zur Erhöhung der Relaxivität multiple Gd-Chelate in Nanopartikel oder Liposome inkorporiert (17, 18). Alternativ zu Gadolinium können in der MRT Eisen-basierte Kontrastmittel (small/ultrasmall particle iron oxides – SPIO/USPIO) verwendet werden, die auf Grund der stark paramagnetischen Eigenschaften von Eisen eine höhere Sensitivität ermöglichen. In einer Studie von Zhang et al. wurden αvβ3-spezifische USPIO Nanopartikel untersucht, um nicht-invasiv Tumoren mit hohem und niedrigem Anteil von αvβ3-positiven Gefäßen zu differenzieren (19).

Mit zunehmender Verfügbarkeit teils spezifischer, teils unspezifischer Ultraschallkontrastmittel (20) kommt auch dem kontrastverstärkten Ultraschall (CEUS) in der molekularen Bildgebeung steigende Bedeutung zu. Überwiegend tierexperimentelle Studien zeigten bereits das Potential des CEUS, das durch die intravasale Applikation gasgefüllter Mikrobläschen (MB) deutlich über die rein morphologische Bildinformation hinausgeht (21, 22). Neben der Akquisition funktioneller Bildinformationen, wie der Tumorperfusion (Abb. 3) (23) können durch die Inkorporation spezifischer Liganden in die Lipid-Außenhülle der MB zielgerichtet z. B. tumorspezifische Endothelrezeptoren im Körper detektiert werden (24, 25), um die angiogenetische Aktivität in Tumoren zu quantifizieren. Bzyl und Kollegen konnten in einer tierexperimentellen Studie zeigen, dass es mit für die humane Applikation entwickelten, VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor)-2 spezifischen MB gelingt, Tumormodelle unterschiedlicher Aggressivität (MDA-MB-231 vs. MCF-7) auf der Basis ihrer angiogenetischen Aktivität nicht-invasiv zu charakterisieren (26).

Die Positronen-Emissions-Tomographie kann die Verteilung Positronen-emittierender Tracer im ganzen Körper mit hoher Sensitivität darstellen. Seit der Erfindung der PET vor 30 Jahren, war ihre klinische Akzeptanz im Wesentlichen durch die Notwendigkeit eines vor Ort befindlichen Zyklotrons und eines Radiochemielabors zur Herstellung kurzlebiger Radiotracer eingeschränkt (27). Seitdem kommerzielle Radiochemielabors eine große Bandbreite von Radiotracern zur Verfügung stellen (Tab. 1), ist weltweit eine große Zahl von PET Zentren entstanden (>2000 weltweit) . Obwohl in PET/CT Geräten beide Modalitäten, ein PET- Scanner und ein Computertomograph, vereint sind, ist eine simultane Bildakquisition nicht möglich. Zunächst wird die CT durchgeführt und anschließend werden die PET-Bilddaten akquiriert, um in Abhängigkeit vom applizierten Tracer verschiedene molekulare und metabolische Aspekte des Tumors darzustellen. So ist es beispielsweise mit dem Tracer 68Ga-DOTA-TATE möglich, Somatostatin-Rezeptor überexprimierende neuroendokrine Tumoren mit hoher Sensitivität mit der PET-Komponente im Körper aufzuspüren und mit Hilfe der morphologischen Bildinformation aus der CT-Komponente genau zu lokalisieren (Abb. 4). Für die PET/CT stellt die Strahlenbelastung für den Patienten zwar einen nicht zu vernachlässigenden Faktor dar, scheint jedoch bei entsprechend strenger Indikationsstellung ein eher niedriges Risiko zu haben.

Als Hybridpartner der PET (PET/CT) ist der Weichteilkontrast der Computertomographie, insbesondere bei Verzicht auf eine intravenöse Kontrastmittelgabe, jedoch limitiert und in jedem Fall weiter ausbaufähig. Im Gegensatz hierzu bietet die MRT als möglicher Hybridpartner für die PET (MRI/PET) einen hervorragenden Weichteilkontrast, der die Differenzierung verschiedener Gewebe meist schon ohne Kontrastmittel bietet, sowie eine Palette verschiedener, teils hochspezifischer Kontrastmittel bereithält, die die dedizierte Markierung zellulärer und molekularer Strukturen ermöglicht (28).

Aufgrund ihrer hohen Sensitivität für Radiotracer schon im pikomolaren Bereich ist die PET hervorragend zum Nachweis spezifischer Moleküle in vivo geeignet, jedoch ist die Ortsauflösung limitiert, die wiederum in optimaler Weise mit der MRT erreicht werden kann. Die Kombination der beiden Verfahren bietet daher starke Synergien, die durch die innovative funktionelle MRT-Bildgebung, wie Perfusion, Diffusion, BOLD und MR Spektroskopie weiter ausgebaut werden können. Integrierte MRI/PET Systeme erlauben eine duale funktionelle und molekulare Bildgebung, die physiologische und pathologische Prozesse simultan darstellen kann. Somit kann derselbe physiologische Parameter, beispielsweise die Perfusion, mit PET und MRT untersucht werden, oder zwei unterschiedliche Parameter können zeitgleich dargestellt werden. So können beispielsweise simultan Gewebeperfusion mit der PET und Diffusion, Spektroskopie und BOLD mit MRT untersucht werden.

Verschiedene molekulare Parameter können mit diesen Modalitäten simultan untersucht und korreliert werden, um verschiedene physiologische Prozesse in Relation zu einander zu setzen, beispielsweise MR Diffusion mit PET Tracer Aufnahme in Tumoren oder PET Perfusion mit MRI BOLD. Die große Bandbreite existierender PET Tracer und die Möglichkeiten der funktionellen Bildgebung mit MRT ermöglichen eine fast unerschöpfliche Kombinationsvielfalt im Bereich der klinisch orientierten, molekularen Bildgebung, die die Diagnostik und das Therapiemonitoring in den kommenden Jahren gestalten wird. Dabei ist allerdings zu berücksichtigen, dass aus Gründen des Strahlenschutzes kaum mehr als jeweils ein oder zwei unterschiedliche Tracer zur Anwendung kommen können, während mit der MRT gefahrlos multiple Parameter untersucht werden können.

Eine sehr interessante Entwicklung sind duale MRI/PET Kontrastmittel, mit denen die Vorzüge beider Modalitäten kombiniert werden können. Beim arteriosklerotischen Plaque Imaging wurden von de Kemp et al. Fibrin-bindende Peptide mit Gadolinium konjugiert, um Thrombusmaterial in der MRT darzustellen. Dasselbe Molekül könnte für die PET-Bildgebung mit 64Cu-DOTA gekoppelt werden, um auf diese Weise eine Steuerung der MRT durch das hochsensitive PET zu ermöglichen und so die in vivo Charakterisierung arteriosklerotischer Plaques weiter zu verbessern (29). In der kardialen Bildgebung könnten PET und MRT genutzt werden, um simultan die myokardiale Infarzierung und Vitalität zu untersuchen, in dem funktionelle und metabolische Information kombiniert werden (z. B. late-enhancement MRT kombiniert mit 13NH3 und 18F-FDG-PET), um pro-angiogenetischer Regionen zu lokalisieren und zu quantifizieren (z. B. αvβ3-Integrin Expression), sowie um das Homing und die Migration von Stammzellen zu überwachen (29).

Theragnostics

Auf Grund eines in der Regel niedrigen Molekulargewichts und der meist hydrophilen Eigenschaften zeigen die meisten klinisch in der Onkologie verwendeten Chemotherapeutika eine unvorteilhafte Pharmakokinetik mit großen Verteilungsvolumina. Dies resultiert in einer schnellen Bioelimination aus dem Körper sowie einer eingeschränkten Akkumulation der Therapeutika am Ort der Pathologie (z. B. Tumor). Diese großen Verteilungsvolumina führen häufig zu unerwünschten Nebenwirkungen an anderen, nicht betroffenen Organen sowie einer eingeschränkten Wirksamkeit der Therapeutika im Vergleich zu in vitro Ergebnissen, auf Grund einer niedrigeren Verfügbarkeit des Medikaments am Ort der Pathologie. Um die Pharmakokinetik der Chemotherapeutika zu verbessern und eine verbesserte Balance zwischen Wirksamkeit und Toxizität zu erreichen, wurden verschiedene drug delivery Systeme getestet, einschließlich Liposomen, Mizellen, Polymere und Antikörper. Diese drug delivery Systeme können aber auch für die bildgebende Diagnostik verwendet werden, indem zusätzlich konjugierte Kontrastmittel (Radionuklide, MRT-Kontrastmittel) genutzt werden, um verschiedene Aspekte der Pharmakokinetik und Biodistribution von Chemotherapeutika am Wirkort nicht-invasiv darzustellen. So haben so genannte „theragnostische“ drug delivery Systeme das Ziel, die Biodistribution und Akkumulation systemisch applizierter (Chemo-)Therapeutika zu verbessern, sowie – wie der Name Theragnostik schon sagt – Therapie und Diagnostik zu kombinieren. Um die Pharmakokinetik besser überwachen zu können, wäre es vorteilhaft die Zirkulationszeit und Organakkumlation der applizierten Therapeutika nicht-invasiv, in vivo und in Echtzeit darstellen zu können. Um dieses Ziel zu erreichen, wurden verschiedene drug delivery Systeme mit Therapeutika und Kontrastmittel beladen bzw. konjugiert, um ihre Biodistribution und Pharmakokinetik zu untersuchen. Dabei werden passive und aktive drug delivery Systeme unterschieden (30), wobei passive drug delivery Systeme in Abhängigkeit von ihrem Molekulargewicht den „enhanced permeability and retention effect“ (EPR) von Makromolekülen in angiogenetisch aktiven Geweben nutzen, um zu einer vermehrten Akkumulation der Therapeutika in Geweben mit erhöhter endothelialer Permeabilität zu sorgen (z. B. Tumoren, Entzündungen). Im Unterschied hierzu nutzen aktive drug delivery Systeme dedizierte Liganden, die Antikörper-vermittelt für eine spezifische Akkumulation der Therapeutika am anvisierten Wirkort sorgen.

Neben der Quantifizierung der Theragnostika-Akkumulation am Wirkort, spielt auch die Visualisierung der Wirkstoffdistribution innerhalb eines Tumors eine wichtige Rolle, um die Effizienz verschiedener Therapien besser prognostizieren zu können. Eine weitere Anwendung theragnostischer drug delivery Systeme ist die getriggerte und lokalisierte Freisetzung der Therapeutika am gewünschten Wirkort. So ist es über die Induktion von Hyperthermie in Tumoren z. B. mittels HIFU (high-intensity focused ultrasound) möglich, zunächst die Akkumulation theragnostischer, temperatursensitiver Liposomen am gewünschten Wirkort mit der MRT zu visualisieren und dann durch gezielte Induktion einer regionalen Hyperthermie diese mit hoher zeitlicher und örtlicher Genauigkeit zu zerstören, um lokalisiert zum optimalen Zeitpunkt der höchsten Konzentration das Therapeutikum im Tumor freizusetzen (31). Klinisch erscheint die Anwendung theragnostischer drug delivery Systeme am besten zur Optimierung individualisierter Therapiestrategien geeignet, z. B. in der Onkologie, um die Biodistribution und Akkumulation pharmakologisch aktiver Substanzen in Echtzeit in vivo darstellen zu können und eine optimale Balance zwischen Effektivität und Toxizität zu erreichen. Die Effektivität neuer, molekularer Therapiestrategien kann so im Rahmen individualisierter Therapiekonzepte der personalisierten Medizin gezielt am Patienten untersucht werden, um in Echtzeit ihre Affinität/Akkumulation zu quantifizieren und eine frühzeitige Unterscheidung von Respondern und Non-Respondern zu ermöglichen.

Schlussfolgerung

Getrieben von den eindrucksvollen Fortschritten in Molekularbiologie und Genetik hat die multimodale funktionelle und molekulare Bildgebung in den vergangenen Jahren ein umfangreiches Repertoire an Modalitäten und Biomarkern hervorgebracht. Die Translation der experimentellen Techniken in die Klinik hängt vor allem davon ab, ob die Techniken im Vorfeld für die humane Anwendung validiert werden können und ob Sicherheitsbedenken für die menschliche Gesundheit bei der Implementierung neuer Kontrastmittel, Tracer oder Reportergenen bestehen. Kurzfristig erscheinen die Radionuklid-basierten Techniken (PET) der klinischen Translation am nächsten, da die Tracer (z. B. 18FDG) bereits routinemäßig am Menschen verwendet werden und bei verschiedenen Fragestellungen neue Applikationen finden. Die pikomolaren Mengen des benötigten Tracers bei hoher Sensitivität ermöglichen vereinfachte Zulassungsverfahren für klinische Studien. Mittelfristig erscheinen die Perspektiven der MRT-basierten molekularen Bildgebung (mMRT) ebenfalls Erfolg versprechend, in Abhängigkeit der klinischen Sicherheit und Zulassung spezifischer Gadolinium- und Eisen-basierter Kontrastmittel. Mit verbesserter Sensitivität, basierend auf diesen neuen Kontrastmitteln, hat die mMRT die Perspektive, das klinisch vielfältigste bildgebende Verfahren zu werden, das bei hoher räumlicher Auflösung gleichzeitig in der Lage ist, anatomische, funktionelle und molekulare Information in einem Untersuchungsgang bereitzustellen. Langfristig bieten die optische Bildgebung, die molekulare CT und der molekulare Ultraschall interessante Entwicklungsmöglichkeiten in unterschiedlichen Anwendungsgebieten, insbesondere auf dem Gebiet der Onkologie, Kardiologie und Neurologie.

Mit der rapiden Weiterentwicklung der Grundlagenfächer, wie der Molekularbiologie, der Pharmazie und der Humangenetik, nimmt die Bedeutung der molekularen Bildgebung in der Medizin für Diagnose und Therapie weiter zu und stellt schon in den nächsten Jahren erhebliche Anforderungen an Struktur und Adaptationsfähigkeit der bildgebenden Fächer Radiologie und Nuklearmedizin. Hierfür werden multidisziplinäre Teams gebraucht, die unter Einbeziehung der Radiologie und Nuklearmedizin, Molekularbiologie, Physik, Chemie und Informatik den Klinikern umfassende diagnostische Aussagen liefern können.

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