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Psychiatrie und Psychotherapie 29. September 2008

Wahrheit, Design und Wirklichkeit

Die Ansprüche der evidenzbasierten Medizin haben vor der Psychiatrie nicht Halt gemacht. Wissenschaftlich korrekt erhobene Daten ermöglichen objektivierbare Standpunkte für die Therapie. Demgegenüber wird auch Kritik an der heute verbreiteten Studiengläubigkeit geübt: zu artifiziell und zu fern dem klinischen Alltag seien die großen randomisierten Zulassungsstudien. Nicht nur, aber ganz besonders bei psychiatrischen Patienten.

Im Gespräch mit der Ärzte Woche nahm Prof. Dr. Wolfgang Fleischhacker, Leiter der Abteilung für Bio­logische Psychiatrie, Universitätsklinik Innsbruck, zur Bewertung klinischer Studien in seinem Fachgebiet Stellung.

Sind Psychopharmaka in Wirkung und möglichen Nebenwirkungen durch eine ausreichende Studienlage abgesichert?
FLEISCHHACKER: Die im Zulassungsverfahren geforderten Studien bringen für Psychopharmaka, wie für alle anderen Medikamente eine primär gute und geprüfte Evidenz. Dieser Aspekt muss beispielsweise gegenüber alternativen Mitteln abseits der Zulassung, wie Bachblüten oder Homöopathie, hervorgehoben werden. Zulassungsstudien geben – in gewissen Grenzen – ausreichende Information, ob die untersuchten Substanzen wirksam sind. Darüber hinaus kann die Sicherheit in Bezug auf ein Kollektiv zwischen 3.000 und 5.000 Probanden beurteilt werden. Das bedeutet, dass häufige Nebenwirkungen zuverlässig erkannt werden. Seltene Neben- und Wechselwirkungen, welche beispielsweise bei jedem zwanzig- oder fünfzigtausendsten Patienten auftreten, können so nicht erfasst werden. Daher besteht in Österreich und der EU die gesetzliche Verpflichtung zur Meldung von Arzneimittelnebenwirkungen. Die Erhebung dieser Daten wird in den einzelnen Ländern mit höchst unterschiedlicher Qualität gehandhabt und ist daher stellenweise sehr kritisch zu hinterfragen: Während man sich mancherorts mit spontan berichteten Nebenwirkungen begnügt, führen andere Staaten strukturiert erhobene Datenregister.

Welche Aspekte sind bei Zulassungsstudien in der Psychiatrie zu beachten?
FLEISCHHACKER: Diese Untersuchungen haben in der Regel nur die Aufgabe, die Wirksamkeit und Sicherheit des Präparats in einer strengen Indikation zu prüfen. Zur Sicherheit der teilnehmenden Probanden wird in der Regel ein hoch selektiertes Kollektiv einbezogen: Teilnehmer dürfen keine relevanten somatischen Begleiterkrankungen und keine hoch akuten psychiatrischen Krankheitsbilder zeigen. Menschen mit Selbst- und Gemeingefährdung oder schwer psychotischen Zuständen, aber auch Personen mit psychiatrischer Komorbidität, etwa Schizophrenie und Substanzmissbrauch, fallen aus. Ebenso werden Frauen im gebärfähigen Alter häufig von der Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen. Die erhobenen Daten können somit nur auf das untersuchte Kollektiv verallgemeinert werden – die zahlreichen Ausschlusskriterien erschweren allerdings die Generalisierbarkeit dieser Studien. Die Diskrepanz zeigt sich am Beispiel der Schizophrenie besonders deutlich: Nur etwa zehn Prozent aller Betroffenen erfüllen die Kriterien für die Teilnahme an einer Zulassungsstudie.

Wie können die nach der Markt­einführung eines Psychopharmakons verbliebenen Fragen beantwortet werden?
FLEISCHHACKER: Hier werden große saubere Phase-4-Studien immer mehr gefragt werden. Diese wurden früher vorwiegend zur Indikationserweiterung und aus Marketinggründen geplant, heute steht die Frage der Generalisierbarkeit verstärkt im Vordergrund. Pragmatische klinische Studien versuchen daher, möglichst viele unselektierte Patienten einzubinden. Es bleibt zu beachten, dass auch das Studiendesign selbst die Selektion beeinflusst. Für offene Prüfungen sind Teilnehmer wesentlich leichter zu motivieren und letztlich zu rekrutieren, als dies bei doppelblind randomisierten Studien der Fall ist. Je pragmatischer der Ansatz, desto einfacher die Durchführung. Doch bleibt Vorsicht geboten, denn der Balanceakt zwischen praktikablem Design und ausreichender Datenqualität führt über dünnes Eis.

Können Sie Beispiele für pragmatische Studien in der Psychiatrie nennen und die Vor- und Nachteile im Design aufzeigen?
FLEISCHHACKER: Im Bereich der Schizophrenie waren CATIE und EUFEST, bei der Depression STARD Vertreter eines pragmatischen Studiendesigns. Die Entscheidung für ein doppelblind randomisiertes oder ein offenes Design umfasst zahlreiche Aspekte, wie die zu testende Hypothese, aber auch die verfügbaren Ressourcen und den wissenschaftlichen Zugang an die Fragestellung. Heute stehen einander Hardliner auf beiden Seiten gegenüber. Kein Studiendesign ist perfekt, aber es muss letztlich einen Kompromiss zwischen der Machbarkeit auf der einen und der Abbildung der Realität auf der anderen Seite erbringen. Perfekt randomisiert kontrollierten Studien wird häufig der Vorwurf der Realitätsferne und der mangelnden Übertragbarkeit in die Praxis gemacht. Hier punkten pragmatischere Ansätze. Sie sind zwar vom wissenschaftstheoretischen Standpunkt her weniger exakt, spiegeln aber eher die realen Umstände wider. Ein besonderer Aspekt in der Psychiatrie ist der Placeboeffekt. Während in anderen Fachgebieten immer öfter von der Placebokontrolle zugunsten einer Head-to-head-Vergleichssubstanz abgerückt wird, verzichten psychiatrische Studien selten auf die Elimination des Placeboeffekts. Die Registrierungsbehörden auf der einen, manche Fachvertreter auf der anderen Seite fordern in der Psychiatrie weiterhin die Placebokontrolle, insgesamt unterscheiden sich die Designs psychiatrischer Studien aber nicht von anderen. Allerdings sollte beachtet werden, dass die Ergebnisvariablen „weicher“, untersucherabhängiger und selten durch Labor oder Bildgebung gestützt sind.

Welche Kriterien sollten die von Statistikern und Wissenschaftstheoretikern geschmähten offenen Designs mindestens erfüllen?
FLEISCHHACKER: Saubere offene Studien werden heute vorwiegend im Bereich des Therapievergleichs mehrerer Substanzen forciert. Um verwertbare Aussagen treffen zu können, muss neben einer systematischen Erhebung zumindest eine Randomisierung erfolgen. Der untersucherassoziierte Bias bleibt. Wir haben im Rahmen der EUFEST-Studie, einer im April dieses Jahres veröffentlichten Arbeit mit 500 Schizophreniepatienten, eine Erwartungsanalyse der Untersucher durchgeführt. Dabei konnte gezeigt werden, dass sich die Erwartungshaltung der beteiligten Ärzte nicht im Ergebnis niedergeschlagen hat, obwohl ein offenes Design gewählt wurde. Offenen Studien, aber selbst Anwendungsbeobachtungen kommt zudem eine wichtige Vorreiterrolle zu, da sie helfen, Fragen und Hypothesen für künftige, methodisch potentere Untersuchungen zu stellen.

Haben die in Mode gekommenen Meta-Analysen offene Fragen beantwortet?
FLEISCHHACKER: Meta-Analysen haben sich in letzter Zeit als neue Gralsburgen der Evidenz angeboten. Ihr Risiko liegt jedoch auf der Hand: Wer sich ausschließlich auf Meta-Analysen stützt, verkürzt seine eigene Sicht auf die wissenschaftliche Literatur. Jede Meta-Analyse kann als deren Integral nur so gut und so aussagekräftig sein, wie die eingebundenen Daten. Offene Fragen haben Meta-Analysen somit noch nicht beantwortet. Meta-Analysen geben einen raschen Überblick über große, summierte Fallzahlen und helfen die groben Dimensionen der vorhandenen Literatur einzuschätzen. Nicht selten treten Probleme durch Unterschiede in der Datenqualität der eingebundenen Studien auf. Dieser Aspekt kann mit heute in guten Analysen ausgewiesenen Inhomogenitätsindizes gut abgeschätzt werden. Dennoch können Meta-Analysen Fehler in beide Richtungen summieren.n

Dr. Alexander Lindemeier, Ärzte Woche 39/2008

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