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Wilde Mischung mit ungewissen Folgen

Obwohl älteren Menschen die meisten Medikamente verordnet werden, stehen bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit in dieser Altersgruppe im Vergleich zu jüngeren Patienten nur wenige wissenschaftliche Daten zur Verfügung. Insbesondere für Patienten über 80 Jahre ist die Zahl der publizierten Studien sehr klein. Es sind aber gerade diese Patienten, die häufig von schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) betroffen sind, die nicht selten der eigentliche Anlass zur stationären Aufnahme sind: Etwa 30 Prozent aller stationären Aufnahmen bei über 75-Jährigen werden in der Literatur UAW zugeordnet.

Mit zunehmendem Alter steigt die Zahl der Erkrankungen und damit die Menge verordneter Substanzen. In der Folge erhöht sich dadurch das Risiko von Arzneimittelwechsel- und Nebenwirkungen. Die entsprechende Vorsicht und größtmögliches Wissen über pharmakodynamische und pharmakokinetische Veränderungen im höheren Alter sind daher Voraussetzungen einer effizienten und sicheren pharmakologischen Behandlung des alten Menschen.
Schwer einschätzbare Risiken im Medikamentenmanagement entstehen auch durch zunehmende Einschränkungen der kognitiven Leistungsfähigkeit, des Seh- und Hörvermögens und der manuellen Geschicklichkeit im Umgang mit Medikamenten. Auch der direkte Zusammenhang zwischen Polypharmazie und zunehmend schlechter Medikamentencompliance sollte uns bei jeder zusätzlichen Verordnung bewusst sein.

Pharmakokinetische Veränderungen im Alter

Die Pharmakokinetik beschäftigt sich mit der Resorption, Verteilung, Metabolisierung und Elimination von Wirkstoffen im Körper. Im Laufe des Lebens verändern sich viele Stoffwechseleigenschaften – mit erheblichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik. Besonders betroffen sind die hepatische und renale Ausscheidung.
Ursache dieser reduzierten hepatischen Elimination sind Abnahme der Leberdurchblutung, geringeres Lebervolumen und Einschränkung der Syntheseleistung hepatischer Phase-I- und -II-Enzyme.
Die Oxidation durch Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems ist einer der wesentlichsten Schritte im Abbau zahlreicher Psychopharmaka. Eine Reduktion der Aktivität z. B. von CYP2D6, 3A4 oder 1A2, hat einen erheblichen Einfluss auf den Plasmaspiegel eines Arzneimittels.
Vergleichbar der Leberdurchblutung nimmt auch die Nierendurchblutung im Laufe des Lebens ab. Arteriosklerotische Erkrankungen können eine zusätzliche Verschlechterung des Blutflusses verursachen. Verbunden mit einer verminderten glomerulären Filtrationsrate resultiert eine Reduktion der renalen Clearanceleistung, wobei individuelle Verläufe sehr unterschiedlich sein können.
Einen schwer kalkulierbaren Einfluss auf den Plasmaspiegel hat die Resorptionsrate im Gastrointestinaltrakt. Diesbezügliche Veränderungen im Alter sind einerseits die Reduktion von gastrointestinaler Motilität, Blutfluss und Oberfläche intestinaler Epithelien; andererseits eine geringere Säuresekretion der Magenschleimhaut. Veränderte Verteilungsvolumina mit Abnahme der Muskelmasse und relativem Anstieg des Körperfettanteils können im höheren Alter ebenso wie (in Einzelfällen) reduzierte Plasmaeiweißbindung Einfluss auf zu erwartende Plasmaspiegel ausüben.

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Mit den Jahren mehr UAW

Je älter der Patient, desto häufiger werden UAW beobachtet, Studien berichten bei über 60 Prozent der hospitalisierten geriatrischen Patienten von mindestens einer schwerwiegenden UAW. Im Durchschnitt erhielt jeder Patient 14 Medikamente (Range von 2–35).
Ursachen für die hohe Prävalenz von UAW sind die bereits geschilderten pharmakokinetischen Veränderungen, die Multimorbidität, eingeschränkte Compliance, funktionelle altersbedingte Defizite und das durch die Polypharmazie erheblich erhöhte Risiko von Arzneimittelinteraktionen. Hinzu kommt die erhöhte Empfindlichkeit gegenüber pharmakodynamischen Wechselwirkungen am Rezeptor. Beispiele dafür sind die stärkere Sedierung über histaminerge H1-Rezeptoren, die extrapyramidal-motorische Parkinsonsymptomatik (EPS), vermittelt über dopaminerge D2-Rezeptoren, bereits bei sehr geringen Antipsychotika-Dosierungen – UAW, die für ältere Menschen eine erhöhte Sturzgefährdung oder ein erhöhtes Thromboembolierisiko bedeuten können.
Relevante Auswirkungen der verminderten Eliminationsleistung sieht man unter anderem bei den Benzodiazepinen. Diese haben im Alter eine verlängerte Halbwertzeit (HWZ) und akkumulieren bei wiederholter Gabe. Benzodiazepine mit einer langen HWZ (zum Beispiel Diazepam; HWZ 24–48 Stunden) sind daher für ältere Menschen nicht zu empfehlen. Auch Lithium besitzt im Senium eine deutlich verlängerte HWZ und ist bei Senioren oft mit zahlreichen UAW wie etwa ausgeprägtem Tremor verbunden. Solche Patienten sollten zur Phasenprophylaxe nur langsam bis auf maximal 0,6 mval/l auftitriert werden. Auch für Fluoxetin und Paroxetin, Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), die häufig bei älteren Patienten mit Depressionen oder Angststörungen verordnet werden, sind höhere Plasmaspiegel bei gleicher Dosis nachgewiesen. Ähnliche Daten liegen für die häufig verwendeten Antipsychotika Risperidon, Olanzapin, Quetiapin und Clozapin vor. Bei gleicher Dosis werden im höheren Lebensalter im Vergleich zu jüngeren Patienten bis zu doppelt so hohe Plasmaspiegel gemessen. UAW wie Sedierung, EPS oder orthostatische Dysregulationen treten dann häufiger auf.

Unübersichtlich viele Pharmaka

Ein weiterer wichtiger Grund für die zahlreichen UAW im Alter sind gehäuft auftretende Arzneimittelinteraktionen, deren Wahrscheinlichkeit mit der zunehmenden Anzahl verordneter Substanzen im Alter ansteigt. Wechselwirkungen sind sowohl zwischen Psychopharmaka als auch zwischen Psychopharmaka und anderen Substanzen möglich und können auf verschiedenen pharmakokinetischen Ebenen beschrieben werden.
Eine in der letzten Zeit stark erforschte Interaktionsmöglichkeit ist die Induktion oder Hemmung von P-Glykoproteinen, einem wichtigen Arzneimitteltransporter in der Zellmembran beispielsweise von Nieren- und Leberzellen. Induktoren von P-Glykoproteinen wie Carbamazepin oder Johanniskraut können so auf dieser Ebene zu gefährlichen Veränderungen etwa des Digoxinspiegels führen.
Die häufigsten pharmakokinetischen Wechselwirkungen stehen aber im Zusammenhang mit dem Cytochrom-P450-System der Leber. Bei Verordnung mehrerer Substanzen kann eine Vielzahl von Induktions- und Inhibitionsphänomenen auftreten, die zu klinisch relevanten Veränderungen des Wirkspiegels führen können. So sind manche SSRI potente Inhibitoren des CYP450-2D6-Isoenzyms. Patienten werden phänotypisch zu „slow metabolizern“ für 2D6. In der Folge besteht die Gefahr, dass die Plasmaspiegel vieler Medikamente, einschließlich trizyklischer Antidepressiva und einiger Antipsychotika (z. B. Risperidon) stark ansteigen können. Umgekehrt kann es durch Enzyminduktion von CYP 3A4 bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin auch zur Abnahme von Medikamentenspiegeln kommen, etwa von Benzodiazepinen, Antidepressiva und Antipsychotika. CYP-450-mediierte Interaktionen sind aber auch zwischen psychotropen und nichtpsychotropen Substanzen möglich. So können Carbamazepin oder SSRI mit gerinnungshemmenden Medikamenten interagieren und die Gerinnungszeiten beeinflussen. Bei gleichzeitiger Verordnung von Diltiazem, Verapamil oder Ticlopidin kann der Carbamazepinspiegel auch bis in toxische Bereiche erhöht sein.
Auf der Eliminationsebene kann beispielsweise durch Gabe eines Diuretikums oder eines ACE–Hemmers eine Verminderung der Lithiumclearance zu einer lebensbedrohlichen Lithiumintoxikation führen.

Grundsätzliches

Um die Anzahl von UAW trotz der besonderen Umstände im Alter möglichst gering zu halten, müssen in der psychopharmakologischen Behandlung älterer Menschen einige Grundsätze beachtet werden: Im Vergleich zu jüngeren Patienten soll mit geringerer Anfangsdosis begonnen werden und die Dosissteigerung langsam erfolgen. Auch setzt der therapeutische Effekt im Alter oft erst verzögert ein, beispielsweise bei Antidepressiva nach vier bis sechs Wochen (start low, go slow). Des Weiteren gilt, die möglichst wenige Medikament gleichzeitig zu verordnen. Da UAW im Alter oft ein atypisches Bild zeigen, besteht die Gefahr einer „prescribing cascade“, d. h. einer nicht indizierten Polypharmazie als Reaktion auf beobachtete UAW. Eine entscheidende pharmakokinetische Veränderung im Alter betrifft die renale Eliminationsleistung. Es ist daher sinnvoll, die aktuelle Nierenleistung mit Schätzformeln zu beurteilen – Schätzformel nach Cockcroft und Gault, MDRD-Formel (= Modification of Diet in Renal Disease) nach Levey (siehe Abbildung).
Im Rahmen eines Monitorings sind die ersten Anzeichen von UAW genau zu erfassen. Bei Substanzen mit enger therapeutischer Breite (wie etwa bei Phasenprophylaktika) sollten Plasmaspiegel engmaschig kontrolliert werden. Kognitive und funktionelle Defizite, die bei älteren Menschen erheblich die Medikamenteneinnahme beeinträchtigen können, müssen erkannt und im Einzelfall auch testdiagnostisch abgeklärt werden. Da die Non-Compliance beziehungsweise Non-Adherance mit der Zahl verordneter Medikamente ansteigt, ist das ärztliche Aufklärungsgespräch von besonderer Bedeutung.

Die Autoren sind an der Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der PMU Salzburg
tätig. Der Originalartikel erschien in voller Länge im
focus neurogeriatrie 04/07

Dr. Kurosch Yazdi und Doz. Dr. Wolfgang Aichhorn

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