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Frontotemporale Demenz

Untertypen und Besonderheiten

Fall 1

Eine 56-jährige Wirtin, immer gesund und robust, fällt Ihren Angehörigen auf, als sie bei der Aufsicht der Enkelkinder recht fahrlässig mit der Gefahr umgeht, dass diese auf die Straße hinauslaufen könnten. In weiterer Folge häufen sich solche Vorfälle, sodass sie nicht mehr bei der Aufsicht der Enkel herangezogen werden kann. Sie beginnt wildfremde Personen anzusprechen, die persönliche Hygiene beginnt zu leiden, sie entwickelt eine Inkontinenz. Sehr bemerkenswert und auch verstörend erscheint den Angehörigen der Umstand, dass all diese Veränderungen der Patientin sichtlich völlig gleichgültig sind.

Bei der Untersuchung imponiert eine freundliche, kooperative Patientin mit abgeflachtem Affekt. Sie ist in allen Belangen orientiert und kann sich bei wiederholten Untersuchungen jeweils an den Untersucher erinnern. Im MMSE erreicht sie zu einem Zeitpunkt, als die Unterbringung in ein Pflegeheim trotz Unterstützung durch die Familie notwendig geworden ist, 27 von 30 Punkten. Die Orientierung ist normal, der neurologische Status ist im Wesentlichen unauffällig. Sie zeigt jedoch deutliche frontale Greifschablonen. Typisch für ihr Verhalten ist auch, dass sie vor sich hingelegte Gegenstände ergreift und mit Ihnen zu spielen beginnt. Sie zeigt keine Aphasie, jedoch eine Neigung zur Echolalie, keine Störungen der visuellen Verarbeitung, sehr wohl aber eine Perseverationstendenz ( Abb. 1 ). Auffällig ist auch in der Untersuchung die vollständige Gleichgültigkeit ihrer Situation, aber auch ihrer Familie gegenüber.

Die durchgeführten Untersuchungen sind bis auf eine frontal betonte symmetrische Atrophie in der MRT unauffällig.

Fall 2

Herr M. beginnt mit 65 Jahren ohne akuten Beginn eine Sprachstörung zu entwickeln. Er ist pensionierter Akademiker, der nebenberuflich auch schriftstellerisch tätig war, Er zeigt eine deutliche Sprechanstrengung. Das Sprachverständnis ist anfangs auch für komplexe Inhalte gut erhalten. Im MMSE erreicht der Patient 27/30 Punkte. Im AVLT, einem empfindlichen Test des episodischen Gedächtnisses, liegen die Resultate im Bereich der Norm.

In den nächsten 2 Jahren verschlechtert sich die Sprache insofern, als es neben einer Zunahme der Wortfindungsstörung mit vermehrter Sprechanstrengung auch zu einer Störung der Syntax im Sinne eines Telegrammstils kommt. Abgesehen von der Sprachstörung liegt zu diesem Zeitpunkt klinisch keine Beeinträchtigung kognitiver Funktionen vor, insbesondere auch keine Gedächtnisstörung. Es finden sich auch keine Hinweise für das Vorliegen einer extrapyramidal motorischen Symptomatik.

In den nächsten Jahren verschlechtert sich die Symptomatik weiter. Der Patient wird zunehmend sprachlos und ist 7 Jahre nach Diagnosestellung komplett stumm.

Zu diesem Zeitpunkt sind offensichtlich auch andere kognitive Bereiche betroffen. Der Patient hat eine hochgradige allgemeine Antriebsstörung entwickelt, sowie eine frontale Gangstörung, im Status nun auch einen symmetrischen geringgradigen Rigor.

Während wiederholt durchgeführte MRT-Untersuchungen nur eine unspezifische, frontal betonte Atrophie zeigen, findet sich 2 Jahre nach Symptombeginn in der FDG-PET ein umschriebener Hypometabolismus links frontotemporal.

Fall 3

Bei einem 58-jährigen Angestellten kommt es zu einer sprachlichen Verarmung und einem sozialen Rückzug. Der Patient wird mit dem Verdacht auf eine depressive Erkrankung an einer psychiatrischen Abteilung betreut, wo jedoch zunehmend Zweifel aufkommen, ob die Sprachstörung des Patienten wirklich durch die Depression hinreichend zu erklären ist. Es erfolgt die neurologische Vorstellung und die Veranlassung einer bildgebenden Zusatzdiagnostik. Der Patient zeigt bei normal flüssiger Sprache zahlreiche Umschreibungen, semantische Paraphrasien und Hinweise für eine Sprachverständnisstörung. Immer wieder fragt er „Was ist das?“ Auch in nicht sprachlichen Tests des semantischen Gedächtnisses finden sich Defizite. Soweit bei eingeschränktem Verständnis für die Testanforderungen beurteilbar (so ist der MMSE nicht regulär durchführbar), sind andere Bereiche mit kognitiven Funktionen zumindest relativ gut erhalten. Der Patient zeigt eine gute Tag-für-Tag-Merkfähigkeit, er kann sich auch nach längeren Intervallen gut an den Untersucher erinnern. Die visuospatialen und visukonstruktiven Fähigkeiten sind einwandfrei. Der Patient ist weiterhin ein geschickter Handwerker, der in der ganzen Nachbarschaft erfolgreich häusliche Reparaturen durchführt. Es finden sich keine Hinweise für eine räumliche Orientierungsstörung. Bis auf die kognitiven Probleme ist der neurologische Status unauffällig. Im MRT findet sich eine umschriebene Atrophie des temporalen Neokortex, bei relativ erhaltener Hippocampus-Formation ( Abb. 2 ).

In den nächsten Jahren verschlechtert sich die Symptomatik. Neben den Symptomen der Depression mit nun stark nihilistischen Zügen fallen Verhaltensauffälligkeiten im Sinne eigensinnigen, zwar in sich logischen aber nicht mit der Umgebung abgestimmten Handelns auf. Nach einigen Jahren wird das klinische Bild von einer hochgradigen Reduktion des Eigenantriebs sowie einer zunehmenden geistigen Rigidität bestimmt. Auch die Sprachstörung hat zugenommen, sodass nun nur noch einzelne Floskeln die sprachlichen Äußerungen bestimmen. Die Sprachproduktion beschränkt sich auf floskelhafte Rudimente wie „Was is?“, „Gemma“, auch das Sprachverständnis ist – soweit beurteilbar – schwerst beeinträchtigt. Insbesondere war es auch zu einer weiteren Verschlechterung der Verhaltensauffälligkeiten mit häufigem anscheinend unmotiviertem Schreien, ritualisiertem Verhalten wie Zurückhalten des Stuhlgangs, häufigem Vorstrecken der Zunge oder Brummen gekommen. Insgesamt Symptome, die nun auf eine zusätzliche Beteiligung des präfrontalen Kortex hinweisen.

Bezüglich basaler Aktivitäten des täglichen Lebens (ADLs) ist der Patient teilweise überraschend selbstständig, so ist er im Wesentlichen harnkontinent. Soweit beurteilbar ist auch das episodische Gedächtnis teilweise erhalten, wobei der Patient den Untersucher zuletzt nicht mehr sicher wiedererkennt.

Drei Unterformen der frontotemporalen Demenz

So unterschiedlich diese drei Fallvignetten auch sein mögen, haben Sie doch vieles gemeinsam. Alle drei Patienten leiden an degenerativen Demenzerkrankungen mit relativ frühem Erkrankungsalter. Bei allen steht eine Störung des episodischen Gedächtnisses, wenn überhaupt vorhanden, nicht im Vordergrund. Alle drei zeigen typische klinische Präsentationen der drei Unterformen der frontotemporalen Demenz (FTD).

Die FTD gilt als selten. Wenn man die Gesamtanzahl von Demenzpatienten unabhängig ihres Alters berücksichtigt, stimmt das wohl auch. Betrachtet man jedoch die Altersgruppe der unter 70-Jährigen, ändert sich das Bild deutlich. Man kann davon ausgehen, dass in dieser Altersgruppe die FTD in etwa so häufig auftritt, wie die Demenz vom Alzheimertyp (DAT). Praktisch betrachtet bedeutet dies, dass man insbesondere bei jüngeren Patienten ganz bewusst differenzialdiagnostische Überlegungen anstellen sollte.

Es hat sich mehrmals gezeigt, dass eine Abgrenzung der FTD von der DAT gut und zuverlässig möglich ist, wobei die Differenzierung nach wie vor klinisch zu treffen ist und Hilfsuntersuchungen nur eine unterstützende Funktion haben.

Klinische Präsentation

Für den Phänotyp am wichtigsten ist die Lokalisation des Krankheitsprozesses im Gehirn. Als wesentliche Formen kennt man hier die frontale Verlaufsform, die primär progressive Aphasie und die semantische Demenz.

Die FTD im engeren Sinn, auch frontale Verlaufsform der FTD genannt, oder bvFTD (behavioral variant FTD) entspricht dem klinischen Bild, das in deutschsprachigen Lehrbüchern lange Zeit als M. Pick bezeichnet wurde. Hier finden sich Verhaltensauffälligkeiten als Leitsymptomatik. Die Patienten verlieren ihr Mitempfinden mit der Umgebung und entwickeln oft komplexe und teils bizarre Verhaltensstereotypien. Aus der im Vordergrund stehenden Apathie kommt es teilweise zu verbalen und seltener auch tätlichen Aggressionsdurchbrüchen. Solche Veränderungen lassen sich mittels einfacher Fragebogenverfahren (wie z. B. dem „Frontal Behavioural Index“) gut erfassen. Es zeigt sich, dass mit solchen Verfahren eine sehr gute Abgrenzung zur Demenz vom Alzheimertyp möglich ist.

Konventionelle neuropsychologische Tests – insbesondere auch klinische Screening-Methoden wie der MMSE – sind gegenüber den Veränderungen bei der frontalen Form der FTD recht unempfindlich. Nicht untypisch sind MMSE-Befunde von über 25/30 bei Patienten, die sich aufgrund ihrer Verhaltensauffälligkeiten schon in institutionalisierter Pflege befinden. Selbst sogenannte „Frontaltests“ müssen keine pathologischen Befunde ergeben. In spezifisch entwickelten Tests, die die Fähigkeit erfassen, sich in die Situation eines anderen hineinzuversetzen – man spricht hier von „theory of mind“ – versucht man, die den Verhaltensauffälligkeiten zugrundeliegenden kognitiven Störungen zu erfassen. Eine mehr oder weniger umschriebene frontale Atrophie kann meist auch in der MRT nachgewiesen werden. Wie auch bei allen Formen der FTD spielen serologische oder Liquoruntersuchungen derzeit keine wesentliche Rolle in der Routinediagnostik.

Neben der bvFTD kennen wir noch die primär progressive nicht flüssige Aphasie (PNFA) und die semantische Demenz (SD). Beide zeichnen sich durch eine im Vordergrund stehende zunehmende Sprachstörung aus, wobei sich bei der PNFA eine nicht flüssige agrammatische Sprache, ähnlich einer Broca-Aphasie entwickelt. Eine Demenz im engeren Sinn tritt, wenn überhaupt, erst spät auf, jedoch kommt es oft im späteren Verlauf zu Verhaltensauffälligkeiten wie bei der bvFTD. Der Schwerpunkt der pathologischen Veränderungen findet sich im Frontallappen und insbesondere in der ersten Frontalwindung links. Diese Form ist bei enger Definition wahrscheinlich die seltenste der Manifestationstypen der FTD.

Bei der semantischen Demenz (SD) ist die auftretende Sprachstörung mit flüssiger, jedoch zunehmend inhaltsverarmter und floskelhafter Sprachproduktion sowie Sprachverständnisstörung Ausdruck einer allgemeineren Störung im Bereich des semantischen Gedächtnisses, also des erlernten Wissens über die Welt. Typisch, und von manchen Gruppen für die Diagnose erforderlich erachtet, sind Fragen nach dem Sinn von Begriffen (z. B.: auf die Frage „Waren Sie gestern im Restaurant?“ kommt die Antwort „Was ist ein Restaurant?“). Der Schwerpunkt der pathologischen Veränderungen zeigt sich hier im temporalen Neokortex oft mit Linksüberwiegen. Die Veränderungen können meist auch die Diagnose unterstützend in der MRT und in der funktionellen Bildgebung nachgewiesen werden.

Nichtsemantische Aspekte der Sprache (Syntax) sowie die Pragmatik der Sprache (Einhalten von Rede und Widerrede), Aspekte der Phonetik (Lautproduktion) und der Prosodik (Sprachmelodie) sind nicht beeinträchtigt. Wie bei den anderen Formen steht auch hier eine Störung des Alltagsgedächtnisses im Gegensatz zur DAT ganz im Hintergrund, wobei es natürlich wichtig ist, die Sprachstörung bei der Interpretation von Testresultaten mitzuberücksichtigen. Aufgrund der Sprachverständnisstörung mit daraus resultierender Störung des Verständnisses der Aufgabenstellung sind Verfahren wie der MMSE nicht verwertbar. Typisch sind daher ganz niedrige MMSE-Scores bei Patienten, die noch vollständig selbstständig und alltagskompetent sind.

FTD und amyotrophe Lateralsklerose (ALS)

Obwohl seit mehr als 100 Jahren bekannt, hat der Zusammenhang zwischen ALS und FTD in den letzten Jahren zunehmend Aufmerksamkeit erhalten. Bis zu 50 % aller ALS-Patienten zeigen kognitive Defizite. Bei bis zu zwei Drittel aller ALS-Patienten werden Verhaltensauffälligkeiten beschrieben, bei etwa 5 % findet sich das Vollbild einer Demenz. Der Zusammenhang ist sowohl bei den sporadischen als auch bei familiären Formen zu beobachten. Am häufigsten wird die bvFTD beschrieben. Es finden sich auch Formen der primär progressiven Aphasie, wobei hier bei der aufgrund der bulbären Symptomatik oft schwerer zu beurteilenden Sprachfunktionen eine nicht unerhebliche Dunkelziffer bestehen dürfte. Umgekehrt finden sich Zeichen einer Motor-Neuronen-Erkrankung auch bei vielen FTD-Patienten ohne manifeste ALS. Der Zusammenhang hat zahlreiche Implikationen für das Management der Erkrankungen und lässt ein neuropsychologisches Screening bei ALS-Patienten und eine eingehende klinische und eventuell auch elektrophysiologische Untersuchung von FTD-Patienten in Hinblick auf Störungen des motorischen Systems ratsam erscheinen.

Histopathologie und Genetik

Die Pathologie der FTD ist heterogen. Bei einem Teil der Erkrankungen findet man Tau-Protein-Einschlüsse. In den Tau-negativen Fällen – man sprach früher auch von „frontotemporal dementia lacking distinctive pathology“ – zeigte sich später eine Darstellbarkeit durch Ubiquitin-Färbung. Ähnliche Veränderungen fand man auch bei der ALS. Es ergab sich, dass in beiden Fällen das gleiche Protein für die Veränderungen verantwortlich ist: das TAR DNA binding protein-43 (DTP-43).

Auf histopathologischer Ebene lässt sich nun die FTD in zwei grundsätzlich verschiedene Gruppen einteilen. Auf der einen Seite stehen die Tauopathien. Auf pathologischer Ebene zählen der M. Pick sowie die Progressive supranukleäre Blicklähmung (PSP) und die kortikobasale Degeneration (CBD) zu dieser Gruppe. Diese Veränderungen findet man bei den klinischen Phänotypen der PSP, dem kortikobasalen Syndrom (CBS), den meisten Fällen der PNFA sowie bei etwa der Hälfte der Fälle mit bvFTD. Eine DTP-43-Einschlusskörperchen-Demenz liegt pathologisch fast allen Fällen von SD zugrunde, bei der Kombination einer FTD mit ALS, sowie etwa der Hälfte der Fälle mit bvFTD ( Abb. 3 ).

Bei dieser komplexen Situation muss betont werden, dass, obwohl somit sehr verschiedene pathologische Befunde bei FTD vorkommen können, typischerweise keine DAT-Veränderungen gefunden werden, dass also auf pathologischer, wie auch auf klinischer Ebene kaum Überlappungen zwischen FTD und DAT auftreten.

Häufiger als die DAT ist die FTD vererbt, wobei der Anteil familiärer Formen sich zwischen den einzelnen Untertypen deutlich unterscheidet. So zeigen 38 % der bvFTD-Patienten eine positive Familienanamnese, 13 % ein autosomal-dominantes Vererbungsmuster, bei FTD-MND sogar in 37 %, der Fälle, während bei SD nur bei 2 % ein autosomal-dominantes Muster vorliegt und sich in über 80 % keine Fälle von Demenz oder ALS in der Familie finden.

Auch bei den familiären Formen zeigt sich die Dichotomie zwischen Tau und DTP-43. So findet man bei den bekannten familiären Formen der FTDP-17 mit Mutationen im Bereich des Chromosoms 17 Veränderungen auf zwei verschiedenen Genen, die jedoch kurioserweise ganz nahe beieinander liegen. Mutationen im MAPT-Gen führen zu Tauopathien. Mutationen im erst vor kurzem entdeckten Progranulin-Gen (PGRN) führen zu DTP-43-positiven Erkrankungen. Obgleich keine vollständige klinisch-pathologische Korrelation besteht, kommt es bei den Tau-Mutationen deutlich häufiger zu bvFTD, oft auch mit Parkinsonismus, bei den Progranulin-Mutationen zu primär progressiver Aphasie. Während die Tau-Mutationen ihren Effekt über toxische Über- bzw. Fehlfunktion erreichen, dürften die Effekte der Progranulin-Mutationen auf einen Funktionsverlust zurückzuführen sein.

Therapie

Es liegen derzeit nur wenige Studien zur Behandlung der FTD vor. Bezüglich der Gabe von Acetylcholinesterasehemmern überwiegen die negativen Befunde. Auch auf pathophysiologischer Ebene spricht wenig für den Einsatz dieser Substanzen bei der FTD, da sich bei dieser Erkrankung keine Hinweise für ein cholinerges Defizit finden. Hinsichtlich des Glutamatstoffwechsels sind die Angaben widersprüchlich. Es liegen nur die Ergebnisse von kleinen Studien zur Effektivität von Memantine bei der FTD vor, deren Ergebnisse eventuell einen Einsatz von Memantine bei FTD rechtfertigen.

Vorsichtig positiv kann der Einsatz von Antidepressiva bewertet werden. Pathophysiologisch und experimentell finden sich Hinweise auf ein deutliches, vor allem präsynaptisches Serotonindefizit. Seit Längerem sind positive Berichte über die Effekte von SSRIs in Einzelfällen beschrieben worden. Es liegt auch eine – kleine – Metaanalyse vor, der zufolge es zu einer signifikanten Verbesserung des Verhaltens unter Antidepressiva kommt. In den Studien wurde im Allgemeinen keine Wirkung auf kognitive Variablen beschrieben. Eine mögliche Rolle könnte Methylphenidat spielen, für das eine Besserung in spezifischen Untersuchungen des Risikoverhaltens gefunden werden konnte.

Da das episodische Gedächtnis, und damit die Fähigkeit, Neues zu erlernen sowie auch das Störungsbewusstsein und damit die Motivation bei der primär progressiven Aphasie und in geringerem Ausmaß auch bei der SD vorhanden sind, ist eine logopädische Betreuung bei diesen Störungen sicherlich erfolgversprechend und zu empfehlen.

Gerade die Wesensänderung bei der frontalen Verlaufsform – teilweise mit ausgeprägter Gefühlskälte der Patienten – wird von den Angehörigen als extrem belastend erlebt. Eine gezielte Angehörigenbetreuung muss somit zentraler Bestandteil der Betreuung von Patienten mit FTD sein.

Die Betreuung gerade von Patienten mit selteneren präsenilen Demenzformen sollte an Spezialeinrichtungen stattfinden. Damit aber möglichst alle Patienten und das möglichst früh im Krankheitsverlauf in spezialisierte Betreuung gelangen, ist es wichtig, dass sich alle mit Demenzerkrankten Betrauten ein Basiswissen und einen klinischen Blick für diese Erkrankungen aneignen.

Onari und Spatz haben bereits 1926 geschrieben „Wir sind der Überzeugung, dass die Picksche Erkrankung nicht zu den extremen Seltenheiten gehört, dass sie aber heute noch öfters sowohl vom Kliniker als auch vom Anatomen deshalb nicht erkannt wird, weil das Augenmerk nicht genügend darauf gerichtet ist“ (Z Ges Neurolog. Psych. 101: 470–511)

Dem ist nicht viel hinzuzufügen.

Literatur beim Verfasser.

Abb. 1:  Perseveratives Verhalten einer Patientin mit bvFTD beim Versuch eine Folge fortzusetzen

Abb. 1: Perseveratives Verhalten einer Patientin mit bvFTD beim Versuch eine Folge fortzusetzen

Abb. 2:  MRT bei semantischer Demenz, umschriebene Atrophie im Bereich des linken Temporallappens (1) mit relativer Aussparung der Hippocampus-Formation. © Abt. für Radiologie, KH Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel

Abb. 2: MRT bei semantischer Demenz, umschriebene Atrophie im Bereich des linken Temporallappens (1) mit relativer Aussparung der Hippocampus-Formation. © Abt. für Radiologie, KH Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel

Abb. 3:  Assoziation zwischen klinischen Syndromen und zugrundeliegenden Proteinopathien. PNFA primär progressive nicht flüssige Aphasie, CBD kortikobasale Degeneration, PSP supranukleäre Blicklähmung, bvFTD behavioral variant FTD, ALS amyotrophe Lateralsklerose, SD semantische Demenz

Abb. 3: Assoziation zwischen klinischen Syndromen und zugrundeliegenden Proteinopathien. PNFA primär progressive nicht flüssige Aphasie, CBD kortikobasale Degeneration, PSP supranukleäre Blicklähmung, bvFTD behavioral variant FTD, ALS amyotrophe Lateralsklerose, SD semantische Demenz

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