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Abb. 1: Häufigkeit neuropsychiatrischer Symptome bei M. Parkinson (GEPAD-Studie*)
 

Der Weg zur tiefen Hirnstimulation

Entwicklung motorischer und nicht-motorischer Symptome bei frühem Beginn eines M. Parkinson

Zusammenfassung: Nach einer schon länger bestehenden Riechstörung und einer depressiven Verstimmung kommt es bei dem Patienten im 55. Lebensjahr zum Auftreten einer einseitig betonten rigid akinetischen Symptomatik, die bei der ersten neurologischen Konsultation bereits relativ deutlich ausgeprägt ist. Die anfänglich auf ausdrücklichen Wunsch des Patienten sehr niedrige Dosis eines Dopaminagonisten führt nur zu einer mäßigen und nicht sehr lange anhaltenden Verbesserung. Erst eine ausreichend hohe Dosierung und zusätzliche antidepressive Therapie ist einigermaßen wirksam.

Wegen einer zunehmenden Gangverschlechterung mit Freezing und Anteropulsion und zunehmender Bewegungsverlangsamung wird drei Jahre nach Therapiebeginn erstmals mit einer Dopa Therapie begonnen, die zu einer deutlichen Verbesserung führt. Der Patient fühlt sich ein halbes Jahr prächtig („Honeymoon Phase“) dann beginnen erstmals Fluktuationen mit wearing off (Verschlechterungen in Abhängigkeit von der Medikamenteneinnahme).

Fünf Jahre nach Krankheitsbeginn sind die Fluktuationen bereits stärker ausgeprägt und die Off-Phasen treten auch unabhängig von der Medikamenteneinnahme auf. Die Stimmungslage ist angehoben, der Patient psychomotorisch angetrieben und sexuell überaktiv, vorübergehend treten auch nächtlich optische Halluzinationen auf. Eineinhalb Jahre später hat sich die Situation weiter verschärft, der Patient schläft kaum noch, ist stark angetrieben und hat die Dopa Dosis selbständig deutlich erhöht (dopaminerges Dysregulationssyndrom). In den Off-Phasen die schließlich mehrere Stunden pro Tag und vor allem auch nachts bestehen leidet der Patient unter Panikzuständen, heftigen Schmerzen, Denkstörungen und Schweißausbrüchen. Diese nicht motorischen Symptome beeinträchtigen ihn stärker als die motorische Behinderung. Er führt außerdem nachts stundenlange sinnlose wiederholte Aktivitäten aus wie Schreibtisch aus- und wieder einräumen („Punding“, eine Nebenwirkung der dopaminergen Therapie, v. a. der Dopaminagonisten). Eine Kombinations-Therapie aus L-Dopa, COMT Hemmer, MAO-B Hemmer und Dopaminagonisten reicht nicht mehr aus, um diese Probleme in den Griff zu bekommen. Es wird deshalb etwa 8 Jahre nach Auftreten der ersten Parkinsonsymptome die Indikation zu einer tiefen Hirnstimulation im Nukleus subthalamicus gestellt.

Erstkontakt 2004

Der 56 jährige Herr N. wird im November 2004 erstmals von mir untersucht.

Es werden keine wesentlichen Vorerkrankungen angegeben, außer, dass Herr N. immer schon „etwas dünnhäutig“ gewesen sei. Er ist verheiratet und seit längerer Zeit als selbständiger Unternehmer tätig.

Im Sommer 2000 seien im Anschluss an den Tod der Mutter erstmals Depressionen aufgetreten. Auch hätte er seit dieser Zeit eine gewisse Verminderung des Geruchssinnes bemerkt. Einen Hinweis für eine REM-Schlafstörung gibt es in der Anamnese nicht.

Herr N. berichtet, dass er im Herbst 2003 eine Panikattacke erlitten hätte, im Anschluss daran hätte sich erstmals seine Stimme verändert, sei etwas heiserer und weniger voll gewesen. Eine anschließende Gesundenuntersuchung sei unauffällig gewesen. Im Herbst 2003 sei erstmals ein Zittern in beiden Händen aufgetreten, gleichzeitig seien auch Probleme bei rasch alternierenden Bewegungen wie z. B. beim Zähneputzen aufgefallen und Schwierigkeiten beim Umdrehen bzw. Richtungswechsel beim Gehen. Eine daraufhin konsultierte Neurologin hätte ein MRI veranlasst, welches bis auf eine Arachnoidalzyste rechts frontoparietal unauffällig gewesen sei.

Laut Ehefrau des Patienten hätte sich seit damals auch die Haltung verändert, er sei etwas vorgebeugt, hätte die Arme angewinkelt und auch die Mitbewegungen beim Gehen hätten sich vermindert. Auch der Gesichtsausdruck hätte sich verändert, die Mimik sei starrer geworden und er hätte seit etwa einem Jahr 8 kg an Gewicht verloren. Es werden schubhafte Veränderungen bzw. Schwankungen dieser Beschwerden berichtet und auch eine gewisse Wetterfühligkeit. Veränderungen seien auch beim Schriftbild aufgefallen, wobei über ein Kleinerwerden der Schrift berichtet wird. Es seien schuppende Hautveränderungen aufgetreten und der Patient hätte häufig das Gefühl wie in einem Korsett zusammengepresst zu werden. Früher hätte er gerne und gut getanzt, auch diesbezüglich bestünden Schwierigkeiten.

Ausgeprägte linksbetonte rigid akinetische Parkinsonsymptomatik

Wegen depressiver Verstimmungen hatte er vorübergehend Cipralex® eingenommen, daraufhin war es eher zu einer zunehmenden Unruhe und zu Schlafstörungen gekommen, weshalb er die Einnahme wieder beendet habe. Seit etwa 9 Monaten stehe er in regelmäßiger Gesprächstherapie, die seine Stimmung verbessert hätte nicht aber seine körperlichen Beschwerden. Er sei früher ein lustiger Mensch gewesen, der fest im Leben stand, jetzt sei seine Lebensqualität aber deutlich eingeschränkt.

Die Familienanamnese ist bezüglich neurologischer Erkrankungen unauffällig.

Im neurologischen Status zeigt sich eine mäßiggradig ausgeprägte Hypomimie und Hypophonie. Zum Untersuchungszeitpunkt besteht kein Ruhe- oder Haltetremor. Es findet sich ein mäßig bis deutlich ausgeprägter linksbetonter Rigor und eine relativ deutliche linksbetonte Fingerakinese und Dysdiadochokinese. Das Aufstehen aus dem Sitzen gelingt problemlos. Die Haltung ist relativ deutlich vorgeneigt, das Gangbild etwas kleinschrittig, die Haltungsstabilität leichtgradig vermindert. Linksbetont zeigen sich verminderte Mitbewegungen der Arme. Ansonsten bestehen im neurologischen Status keine wesentlichen Ausfälle, insbesondere eine unauffällige Bulbomotorik, keine Pyramidenzeichen und ein unauffälliger Reflexstatus.

Insgesamt entspricht das Bild einer bereits relativ ausgeprägten linksbetonten rigid akinetischen Parkinsonsymptomatik im Stadium Hoehn & Yahr 2,5.

UPDRS-Score: mental: 4 Pkt., ADL: 17, motorscore 30 Pkt.

In Anbetracht des eher jugendlichen Alters des Patienten wird eine Therapie mit einem Dopaminagonisten empfohlen und eine Einstellung auf Pramipexol (Sifrol®) in langsam steigender Dosierung bis vorerst 3 × 0,35 mg vorgeschlagen.

Zwei Monate später im Jänner 2005 stellt sich Herr N. wieder vor und berichtet über eine Besserung der Symptome unter der vorgeschlagenen Therapie. Da er aber eine gewisse Müdigkeit und vor allem am Beginn eine leichte Übelkeit bemerkte, hätte er die Dosis auf 2 × 0,35 mg Sifrol® reduziert, und seither leide er wieder unter einer stärkeren Muskelsteifigkeit und etwas schlechterer Beweglichkeit der Finger.

Es wird empfohlen wieder die ursprünglich empfohlene Dosierung einzunehmen und zusätzlich 3 × 100 mg Amantadin (PK-Merz®) zu nehmen um damit sowohl die Müdigkeit als auch die Parkinsonsymptome zu verbessern. Eine weitere Erhöhung von Sifrol® lehnt der Patient ab.

Im September 2005 erfolgt die nächste Untersuchung: Unter der letzten Therapie (2 × 0,35 mg Sifrol® plus 2x1 PK Merz®) – zu einer höheren Dosis konnte sich Herr N. nicht durchringen – sei es 5 Monate lang relativ gut gegangen. Seit Wochen aber wieder deutliche Verschlechterung mit schleppendem Gang, starker Muskelsteifigkeit in den Armen, leiser zittriger Stimme und starrem ängstlichen Gesichtsausdruck.

In der neurologischen Untersuchung zeigt sich ähnlich wie vor Beginn der Therapie eine linksbetonte deutlich rigid akinetische Symptomatik. Der Therapievorschlag lautet: Sifrol® 0,35 mg 4 × 1, PK Merz® 1-1-0 und Mirtazapin 15 mg (Mirtabene®) abends.

September 2006

Herr N. berichtet, dass er sich diesmal an den Therapievorschlag gehalten hätte und dass es damit bis zum Sommer recht gut gegangen sei. Auch die Stimmung hätte sich verbessert. Vor einem Monat hätten sich sämtliche Symptome aber wieder deutlich verschlechtert, unter anderem sei erstmals auch eine leichte Gleichgewichtsstörung aufgefallen, weshalb er selbständig Sifrol® vorübergehend auf 4 × 0,7 mg gesteigert hätte. Das hätte zu einer deutlichen Verbesserung geführt, doch hätte er aus Angst vor der „hohen“ Dosis wieder auf 4 × 0,35 mg reduziert und fühle sich damit so schlecht wie zuvor! Der Patient erhält außerdem eine physiotherapeutische und logopädische Behandlung. Weitere empfohlene Therapie: Sifrol® 0,7 mg 4 × 1, PK Merz® 1-1-0, Mirtabene® 15 mg abends.

Oktober 2007

So wie in den früheren Untersuchungen wird wieder eine gute Verbesserung der Beweglichkeit und auch der Stimmung durch die Erhöhung der Dosierung von Sifrol® berichtet. Diese Verbesserung hätte bis zum Sommer angehalten, dann sei es zu einer plötzlichen Gangverschlechterung mit Klebenbleiben am Boden und einer Tendenz, nach vorne zu fallen, gekommen. Herr N. schildert wortreich, dass er diese Zustände zeitweise durch mentale Anstrengung überwinden könne. Wiederum bestünde oft das Gefühl in ein Korsett geschnürt zu sein. Seine Frau berichtet, dass das Gehen vor allem in Stresssituationen „furchtbar“ sei. Einer geregelten beruflichen Tätigkeit hätte ihr Mann zuletzt nicht mehr nachgehen können. Der Schlaf sei schlecht, er liege immer wieder längere Zeit wach und hätte manchmal nächtliche optische Halluzinationen gehabt, bzw. seien sehr lebhafte Traumbilder auch im „Grenzbereich zwischen Schlaf- und Wachzustand“ aufgetreten.

Nach langer Diskussion ist Herr N. bereit nun eine Therapie mit L-Dopa zu beginnen, dessen potentielle Nebenwirkungen er aus dem Internet kennt und fürchtet. Der weitere Therapievorschlag lautet: Madopar® 100/25 3 × 1, Sifrol 4 × 0,7 mg, PK Merz® 1-1-0, Mirtabene 15 mg abends.

April 2008

Nach Beginn der Madopar®-Einnahme sei es Herrn N. prächtig gegangen. So gut hätte er sich seit langem nicht mehr gefühlt. Diese Verbesserung hätte ein halbes Jahr angehalten. Nach einem Wettersturz im Frühjahr (er sei schon früher sehr wetterfühlig gewesen) sei wieder eine plötzliche Verschlechterung eingetreten mit Zittern, Steifigkeit und „Wallungen“; so wie früher in den schlechten Phasen. Seither bestünden wechselnde Verbesserungen und Verschlechterungen wobei diese Phasen zum Teil einige Wochen lang andauerten, zum Teil aber auch im Lauf eines Tages in Abhängigkeit von der Medikamenteneinnahme wechseln würden. Auslöser plötzlicher Verschlechterungen seien oft Aufregungen oder körperliche Anstrengungen, Entspannungsübungen und mentale Konzentration führen wieder zur Verbesserung. Halluzinationen seien nicht mehr aufgetreten. Zum Untersuchungszeitpunkt ist Herr N. in einer gut beweglichen Phase. Es zeigen sich im Vergleich zu den früheren Untersuchungen der Rigor, die Hypokinese, das Gangbild und die Standfestigkeit verbessert.

Auf eine telefonisch vereinbarte Therapieänderung von Madopar® auf L-Dopa 100/Carbidopa 25/Entacapon 200 mg (Stalevo® 100)) 4 × 1 waren Nebenwirkungen wie Übelkeit und Benommenheit aufgetreten. Es wird deshalb vereinbart Madopar® 100/25 auf 4 × 1 zu steigern und bei plötzlichen Verschlechterungen als Notfallmedikation Madopar löslich (Madopar LT®) 50–100 mg oder Stalevo® 50–100 mg zu nehmen. Die Sifrol®-Dosis bleibt mit 4 × 0,7 mg unverändert ebenso PK Merz® 2 × 1 und Mirtabene 15 mg.

Januar 2009

Herr N. fühlt sich prinzipiell gut eingestellt, berichtet aber über plötzlich innerhalb von Minuten auftretende deutliche Verschlechterungen der Beweglichkeit und Zunahme der Muskelsteifigkeit. Er sei dann total verkrampft und könne nicht mehr gehen.

Die Stimmung ist jetzt hypomanisch angehoben, das Schlafbedürfnis stark vermindert mit frühem morgendlichem Erwachen. Der Patient ist voller Tatendrang, hat in der Zwischenzeit eine neue Firma gegründet und arbeite sehr viel. Er berichtet über gesteigerte sexuelle Bedürfnisse und ist logorrhoisch und angetrieben, seit einiger Zeit stehe er auch in psychotherapeutischer Behandlung. In der Untersuchung findet sich außer einem mäßiggradigen linksbetonten Rigor praktisch keine Parkinsonsymptomatik.

Der Therapievorschlag lautet: unverändertes Beibehalten der Parkinsonmedikation, Absetzen des Antidepressivums Mirtabene® und zusätzliche Gabe von Quetiapin 25–50 mg abends (Seroquel®).

Juni 2010

Die Tagesschwankungen haben deutlich zugenommen, weshalb Herr N. die L-Dopa-Dosis selbständig gesteigert hat. Weiterhin starke off-Phasen mit deutlicher Gangstörung und Anteropulsion. Er nehme jetzt zusätzlich zu den 4 Tbl. Madopar® 100/25 4 Extradosen von Madopar LT® 100 oder Stalevo® 100 und manchmal auch zusätzliche Dosen von Sifrol® 0,7 mg. Der Schlaf ist noch mehr verkürzt, er schlafe nun nur noch von 23 Uhr bis 2 Uhr Früh und arbeite sonst nachts. Der Patient ist psychomotorisch angetrieben, logorrhoisch und in der Stimmungslage angehoben. Die Untersuchung in der on-Phase zeigt unverändert wie im Vorbefund nur relativ geringgradige linksseitige Parkinsonsymptome. Therapievorschlag: Zusätzliche Gabe von Rasagilin 1 mg (Azilect®) morgens, Verkürzung der Dosierungsintervalle von Madopar® 100/25 auf 3 Stunden und Beschränkung der maximalen Tagesdosis auf 700 mg L-Dopa, Umstellung von 4 × 1 Sifrol 0,7 mg auf 2,1 mg Sifrol retard® morgens und bei Bedarf 0,7 mg nachts bei sonst unveränderter Therapie.

März 2011

Weitere Zunahme der starken Tagesschwankungen. Herr N. ist jetzt mindestens dreimal täglich in Abhängigkeit von der Medikamenteneinnahme in einer über eine Stunde dauernden off-Phase und auch viele Stunden nachts. In diesen Phasen könne er sich kaum bewegen, auch das Sprechen sei fast unmöglich und er kriege die Augen kaum auf, gleichzeitig habe er richtige „blackouts“ und Denkstörungen. In den off Phasen treten außerdem starke schmerzhafte Verkrampfungen der Beine und ein Taubheitsgefühl in Füßen und Waden auf, er verspüre starke Angst und Panik und bekomme heftige Schweißausbrüche. Nachts lasse er sich aus dem Bett fallen und versuche dann kriechend die Toilette zu erreichen. Zuletzt seien wieder sehr lebhafte Träume und zeitweise nächtliche Halluzinationen aufgetreten. In den gut beweglichen Phasen bestünden bei Aufregung überschüssige Bewegungen, die aber nicht als störend empfunden werden und ein starker Rededrang. Laut Auskunft der Frau arbeite er nachts stundenlang am Schreibtisch, den er sinnlos wiederholt aus- und dann wieder einräume. Seroquel® hätte er zuletzt nicht mehr vertragen, da er benommen und wie narkotisiert gewesen sei.

Nach telefonischer Konsultation einige Wochen zuvor bestand die letzte Therapie aus: Stalevo® 100 6 × 1, 3-stündlich ab 7 Uhr morgens bis 22 Uhr, Sifrol retard® 1,05 mg morgens und abends, Azilect® 1 morgens und Madopar® 100/25 nachts bei Bedarf.

Da unter dieser Kombinationstherapie aus L-Dopa, Dopaminagonisten, MAO–B Hemmer und COMT Hemmer eine befriedigende medikamentöse Einstellung nicht mehr möglich erscheint, wird dem jetzt 63 jährigen kognitiv nicht beeinträchtigten Patienten eine Behandlung mit Implantation von Tiefenelektroden in den Nukleus subthalamicus beidseits und eine tiefe Hirnstimulation empfohlen.

Konklusion

Es ist allgemeiner Konsens, dass Parkinsonpatienten vor dem 65. Lebensjahr bzw. biologisch junge Patienten primär mit Dopaminagonisten und nicht mit einem L-Dopa Präparat behandelt werden sollten. Der Grund ist, dass bei diesen Patienten mit einer höheren Inzidenz von sogenannten L-Dopa Langzeitkomplikationen gerechnet werden muss. Auch im vorliegenden Fall wurde die Therapie deshalb primär mit dem Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol®) begonnen, doch war wegen der Zunahme der Bewegungsverlangsamung und einer progredienten Gangverschlechterung nach 3 Jahren die zusätzliche Gabe von L-Dopa notwendig. Dass Patienten nur wenige Jahre mit einer Monotherapie eines Dopaminagonisten auskommen ist eher die Regel als die Ausnahme. L-Dopa ist nach wie vor die wirksamste Parkinsontherapie und führte auch bei dem hier geschilderten Fall zu einer deutlichen Verbesserung. Eher ungewöhnlich ist allerdings, dass sich bereits nach wenigen Monaten stärkere Fluktuationen entwickelten.

Schließlich zeigt die Fallstudie sämtliche mögliche Komplikationen der dopaminergen Therapie mit dem dopaminergen „Dysregulationssyndrom“, „Punding“ bei höherer Dosierung des Dopaminagonisten, zeitweise auftretenden optischen Halluzinationen, Impulskontrollstörung mit vermehrter sexueller Aktivität und zuletzt die massiven Schwankungen motorischer und vor allem auch nicht-motorischer Symptome, wie Angst- und Panikzustände, heftige Schmerzen, vegetative Symptome und Denkstörungen.

In dieser Situation ist eine befriedigende orale medikamentöse Einstellung kaum mehr möglich. Prinzipiell stehen dann als Therapieoptionen die Apomorphin-Pumpe, die Duodopa® Pumpe oder die tiefe Hirnstimulation zur Verfügung. Bei jüngeren Patienten ohne dementielle Symptome ist die tiefe Hirnstimulation im Nukleus subthalamicus eine gute Option und hat den Vorteil einer geringeren Beeinträchtigung, da die Patienten keine PEG Sonde benötigen, sich nicht ständig subkutan stechen und nicht ständig eine Pumpe bei sich tragen müssen.

Es wurde deshalb in diesem Fall die Indikation zur tiefen Hirnstimulation gestellt!

1 Neurologische Abteilung, Wilhelminenspital, Wien

Tabelle 1 Nichtmotorische Symptome bei M. Parkinson*
  Häufigkeit insgesamt Häufigkeit mit „off“ assoziiert
Ängstlichkeit 66% 88%
Schweißausbruch 64% 59%
Verlangsamtes Denken 58% 83%
Erschöpfung 56% 75%
Akathisie 54% 63%
Reizbarkeit 52% 88%
* Witjas et al.: Neurology 2002;59:408

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