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Nachdem Bupropion der Therapie zugefügt wurde, verbesserten sich sowohl die Depression als auch die CERAD-Parameter kontinuierlich. Die Patientin erreichte nach einem Jahr eine totale Remission ohne Rückfall in die Depression oder Wechsel in die (Hypo)man
 

Einsatz von Bupropion bei älteren Patienten

Ist langfristige dopaminerge Verstärkung eine primäre Therapieoption der chronisch bipolaren Depression?

Zusammenfassung: Die chronische bipolare Depression bei älteren Menschen ist eine klinische Herausforderung und erfordert unter Umständen, wie der vorliegende Fallbericht zeigt, Behandlungswege, die von Leitlinien nicht unbedingt abgedeckt werden.

Summary: Chronic bipolar depression in the elderly is a clinical challenge, and may require treatment pathways not covered by guideline-driven algorithms – as illustrated by the following case report.

Eine 75-jährige Frau litt jahrelang an therapieresistenter bipolarer Depression mit spätem Beginn. Das erste Mal war sie nach einem Suizidversuch 1996 ins Krankenhaus eingewiesen worden. Nachdem sie unzureichend auf verschiedene psychopharmakologische Strategien – inklusive Add-On und Zusatztherapien – ansprach, erhielt sie 1997 eine erste Elektrokonvulsionstherapie (EKT)-Serie. In den Jahren 2001, 2003 und 2004 wurden wieder auftretede Rezidive ebenfalls mittels EKT behandelt.

2001 erlebte die Patientin, nach Gabe von trizyklischem Nortriptylin (100 mg/Tag) ihre erste manische Episode. Nach Young et al. [1] können ältere Patienten verstärkt zu einer Antidepressiva-assoziierten Manie neigen. Nach diesem Ereignis wurde die Patientin als bipolar nach DSM IV [2] und, entsprechend eines breiteren bipolaren Spektrum-Konzepts, als Bipolar III diagnostiziert [3]. Die Patientin zeigte eine Familiengeschichte mit Depression und Bipolarer Störung.

Nach der initialen EKT erhielt die Patientin 2004 zusätzlich Erhaltungs-EKT, was aber zu kognitiven Nebenwirkungen ohne nennenswertem antidepressivem Effekt führte. Nachdem die Erhaltungstherapie mittels EKT beendet wurde, erhielt die Patientin Tianeptin und, obwohl dafür keine wissenschaftliche Evidenz vorliegt, Pregabalin als Stimmungsstabilisator.[4] Kurz danach unternahm sie einen zweiten Suizidversuch. Im Folgenden wurden Venlafaxin (150 mg/Tag) und Lamotrigin (200 mg/Tag) implementiert, ein pharmakologisches Vorgehen, das ein potenzielles affektives Risiko beinhaltet.

Anfang 2005 wurde die Patientin an unsere Ambulanz für bipolare Erkrankungen zugewiesen. Sie zeigte nach wie vor residuale depressive Symptomatik wie gedrückte Stimmung, Angst, Fatigue, Antriebsschwäche sowie motorische und kognitive Einschränkungen. Die Patientin konnte sich aufgrund ihrer klinischen Symptomatik zu diesem Zeitpunkt nicht selbst ankleiden.

Nachdem organische zerebrovaskuläre Risikofaktoren den späten Beginn einer Bipolaren Störung induzieren können [5], wurde ein CT durchgeführt, das aber keinen Hinweis auf höhergradige zerebrale Atrophie lieferte. Auch eine neuropsychologische Testung [6] erbrachte keinen Hinweis auf ein demenzielles Geschehen. Die Resultate unterstützten die Annahme, dass die kognitiven Defizite depressiver Natur waren. Unter laufender jahrelanger hormoneller Substitution blieben die thyroidalen Parameter stabil. Wegen des unzureichenden Ansprechens auf Venlafaxin, zusätzlich zu Lamotrigin und des zusätzlich als Antimanikum implementierten Ziprasidons, wurde Bupropion (300 mg/Tag) der laufenden Therapie zugefügt.

Unter dieser Medikation verbesserten sich sowohl die Depression als auch die CERAD-(Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease) Parameter kontinuierlich, so dass nun auch klinisch eine beginnende Demenz ausgeschlossen werden konnte. Die Patientin sprach rasch auf die Behandlung an und erreichte eine Remission ohne Rückfall in die Depression oder Wechsel in die (Hypo)manie.

Klinische Relevanz

Dieser Fallbericht eröffnet einige klinisch relevante Fragen. Erstens: Trotz geteilter Expertenmeinungen, die in verschiedenen „Guidelines“ zum Ausdruck gebracht wurden, unterstützt dieser Fallbericht bei der Behandlung der andernfalls therapieresistenten chronischen Bipolaren Störung die Nützlichkeit eines langfristigen Einsatzes von Antidepressiva, die dopaminerge Signalwege unterstützen. Das könnte besonders für ältere Patienten relevant sein, da Forschungsarbeiten gezeigt haben, dass verschiedene dopaminerge Systemdefizite im Alter auftreten [7, 8].

Es wird angenommen, dass Dopamin eine wichtige Rolle bei alterassoziierten neuropsychiatrischen Symptomen wie Depression, Demenz und Morbus Parkinson spielt – Erkrankungen, die regelmäßig zusammen auftreten und denen vermutlich gemeinsame kausale Faktoren zugrunde liegen. In der Klinik wird vermutet, dass Dopamin eine entscheidende Rolle bei Symptomen wie motorischen Störungen und Fatigue spielt. Der Noradrenalin- und Dopamin-Wiederaufnahme-Hemmer Bupropion stellt eine eigene Klasse von Antidepressiva dar [9].

Bei vielen therapieresistenten depressiven Patienten wird vermutet, dass sie einem breiteren so genannten bipolaren Spektrum zuordenbar sind [10]. Symptome wie Fatigue oder Bewegungsarmut spielen bei depressiven bipolaren Patienten eine Rolle. Die therapeutische Beeinflussung der dopaminergen Übertragung könnte bei dieser Subgruppe von bipolaren depressiven Patienten effektiv sein [11, 12].

Subjektive Effekte, die auf eine Anfälligkeit zum Missbrauch hindeuten und die von Bupropion bei bis zu sechs Prozent der Raucher induziert werden, sind wahrscheinlich auch bei einer depressiven Population zu beachten und weisen darauf hin, dass Bupropion bei depressiven Patienten besonders hilfreich sein könnte – wie etwa bei anhedonischen und daher denkbar hypodopaminergen Patienten.

Zweitens: Die Empfehlungen zur Erhaltungstherapie mittels EKT bei Bipolarer Störung sind verwirrend, da im Gegensatz zu den APA [14] andere Guidelines wie etwa die NICE-Guidelines [15] den Einsatz nicht empfehlen. Obwohl die fehlende Antwort auf EKT als Indikator für eine Therapieresistenz gilt, sprach die Patientin zu dem Zeitpunkt auf die Therapie an, als Bupropion Venlafaxin und Lamotrigin zugefügt wurden.

Obwohl die EKT auch die dopaminerge Übertragung verstärkt [16], reagierte die Patientin nicht auf die EKT-Add-On-Behandlung. Obwohl die Literatur hier inkonsistent ist [17], könnte ein Grund für die niedrigen Remissionsraten durch EKT ein vorhergehendes Nichtansprechen auf eine Antidepressiva-Exposition sein [18].

Auch könnte ein unterschiedliches Aktivierungsmuster zwischen Antidepressiva und EKT dafür verantwortlich sein [19]. Wie bei gesunden Individuen gezeigt werden konnte [20], könnte Bupropion, im Gegensatz zur EKT kognitive Fähigkeiten möglicherweise verbessern.

Drittens stellt sich die Frage nach der angemessenen Dauer der antidepressiven Therapie. Die meisten Richtlinien empfehlen ein frühes Reduzieren des Antidepressivums – in einem Zeitraum von zwei bis sechs Monaten [21, 22] – und einige Guidelines sprechen sich allgemein gegen den Einsatz von Antidepressiva aus [23].

Allerdings sind alle Empfehlungen meinungsorientiert und es fehlt ihnen an Evidenz. Zudem berücksichtigen sie nur in unzureichendem Ausmaß, dass die Subgruppe der behandlungsresistenten Patienten unter Umständen länger braucht, um zu remittieren. Bei kurzem Behandlungszeitraum besteht bei dieser Patientensubgruppe das Risiko, residuale Symptome zu induzieren, die in der Folge eventuell zu einem Rückfall führen [24, 25].

Zudem ist das Risiko, eine neue depressive Episode zu entwickeln größer, wenn die letzte Episode depressiv war [26]. Kontrollierte Evidenz weist darauf hin, dass ein frühes – innerhalb von sechs Monaten – Absetzten der Antidepressiva das Risiko für einen Rückfall innerhalb eines Jahres signifikant erhöht [27]. In der Abwesenheit kontrollierter, randomisierter Studien gibt es keine wissenschaftliche Evidenz für ein Absetzten nach zwei oder sechs Monaten. Aber klinische Erfahrung und einige Richtlinien zeigen uns, dass Antidepressiva wenigstens bis zur vollständigen Remission verabreicht werden sollten [28].

Viertens: Es gibt nur wenige Publikationen zur Erhaltungstherapie mit Antidepressiva bei Bipolarer Störung. Ein älterer Übersichtsartikel fand nur sieben kontrollierte Studien [29], die alle das trizyklische Imipramin mit Plazebo oder Lithium verglichen. Die Aussage dieses Artikels war, dass Antidepressiva nicht vor einem Rückfall schützen, und dass Patienten mit ihnen eine höhere affektive Instabilität mit erhöhter Episodenfrequenz riskieren.

Die methodischen Limitationen dieser Studien sind allerdings gravierend [30] .Es gibt also wenig wissenschaftliche Evidenz zu Gunsten der langfristigen Erhaltungstherapie mit antidepressiven Substanzen [31], aber Antidepressiva werden regelmäßig im akademischen Routine-Setting eingesetzt [32].

Unsere Patientin profitierte von den Antidepressiva, die sie über vier Jahre erhielt. Sie meinte, dass sie sich selbst zum ersten Mal nach einer Periode der chronischen Erkrankung „als menschliches Wesen“ empfand. Im Gegensatz zur allgemeinen Erwartung gab es keinen Unterschied im Vorkommen von affektiven Nebenwirkungen wie etwa affektive Instabilität während dieser vier Jahre.

Fünftens: Die Zugabe von Bupropion zu Venlafaxin könnte pharmakokinetisch zu einem Anstieg des Venlafaxin-Plasmalevels geführt und so den Effekt von Venlafaxin verstärkt haben [33]. Bupropion SR in einer Dosis von 150 mg/Tag erhöht den Plasmaspiegel der Summe von Venlafaxin (durchschnittliche Dosis 244 mg/Tag Venlafaxin ER) und seinem aktiven Metaboliten O-Desmetylvenlafaxin um das 1,4-fache, also von 485 ng/ml auf 670 ng/ml.

Schlussfolgerung

Dopaminerges „Enhancement“ als therapeutische Strategie wird noch immer nur selten in der akuten Phase und in der langfristigen Erhaltungstherapie eingesetzt. Allerdings ist der Einsatz möglicherweise wenigstens bei einer Subgruppe von älteren bipolaren Patienten mit Fatigue gerechtfertigt [34]. Empfehlungen aus „Guidelines“ berücksichtigen diese Patienten nicht und werde deshalb von der klinischen Realität in Frage gestellt.

1 Department für Psychiatrie und Psychotherapie, Medizinische Universität Innsbruck

1 Young RC, Jain H, Kiosses DN, Meyers BS.   Antidepressant-associated mania in late life. Int J Geriatr Psychiatry 2003;18:421–4.

2 American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.) American Psychiatric Press, Washington, DC, 1994.

3 Akiskal HS, Pinto O. The evolving bipolar spectrum: Prototypes I, II, III and IV. The Psychiatric clinic of North America 1999;22:271–4.

4 Yatham LN. Newer anticonvulsants in the treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2004;65(suppl10):28–35.

5 Subramaniam H, Dennis MS, Byrne EJ. The role of vascular risk factors in late onset bipolar disorder. Int J Geriatr Psychiatry 2007;22:733–7.

6 Strauss ME, Fritsch T Factor structure of the CERAD neuropsychological battery. J Int Neuropsychol Soc 2004;10:559–65.

7 Braskie N, Wilcox C, Landau S, O’Neil J, Baker S, Madison C, Kluth J, Jagust W. Relationship of striatal capacity to age and cognition. J Neurosci 2008;28(52):14320–8.

8 Kaasinen V, Vilkman H, Hietala J, Någren K, Helenius H, Olsson H, Farde L, Rinne J. Age-related dopamine D2/D3 receptor loss in extrastriatal regions of the human brain. Neurobiol Aging 2000;21(5):683–8.

9 Ascher JA, Cole JO, Colin JN, Ferris RM, Fibiger HC, Golden RN, Martin P, Potter WZ, Richelson E, et al. Bupropion: a review of its mechanism of antidepressant activity. J Clin Psychiatry 1995;56:395–401.

10 Sharma V, Khan M, Smith A. A closer look at treatment resistant depression: is it due to a bipolar diathesis? J Affect Disord 2005;84:251–7.

11 Erfurth A, Michael N, Stadtland C, Arolt V.  Bupropion as add-on strategy in difficult-to-treat bipolar depressive patients. Neuropsychobiology 2002;45(suppl1):33–6.

12 Goldberg JF, Burdick KE, Endick CJ.  Preliminary randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole added to mood stabilizers for treatment-resistant bipolar depression. Am J Psychiatry 2004;161:564–6.

13 Zernig G, deWit H, Telser S, Nienhusmeier M, Wakonigg G, Sturm K, Berger I, Kemmler G, Saria A. Subjective effects of slow-release bupropion vs. caffeine as determined in a quasi-naturalistic setting. Pharmacology 2004;70: 206–15.

14 American Psychiatric Association.  Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder. American Psychiatric Press 2002; 1–82.

15 National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE Clinical guideline 38). Bipolar Disorder. Downloaded from www.nice.org.uk/CG038 [Cited 06 June 2007].

16 Mann JJ. Neurobiological correlates of the antidepressant action of electroconvulsive therapy. J ECT 1998;14(3):172–80.

17 Rasmussen KG, Mueller M, Knapp RG, Husain MM, Rummans TA, Sampson SM, O’Connor MK, Petrides G, Fink M, Kellner CH.  Antidepressant medication treatment failure does not predict lower remission with ECT for major depressive disorder: a report from the consortium for research in electroconvulsive therapy. J Clin Psychiatry 2007;68:1701–6.

18 Dombrovski AY, Mulsant BH, Haskett RF, Prudic J, Begley AE, Sackeim HA. Predictors of remission after electroconvulsive therapy in unipolar major depression. J Clin Psychiatry 2005;66:1043–9.

19 Dias BG, Banerjee SB, Duman RS, Vaidya VA. Differential regulation of brain derived neurotrophic factor transcripts by antidepressant treatments in the adult rat brain. Neuropharmacology 2003;45(4):553–63.

20 Siepmann M, Werner K, Schindler C, Oertel R, Kirch W. The effects of bupropion on cognitive functions in healthy subjects. Psychopharmacology 2005;182:597–8.

21 Sachs GS, Printz DJ, Kahn DA, Carpenter D, Docherty JP. The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder 2000. A Postgraduate Medicine Special Report. The McGraw-Hill Companies, Inc.

22 Goodwin GM. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2003;17:149–73.

23 Yatham LN, Kennedy SH, O’Donnovan C, Parikh S, MacQueen G, McIntyre R, Sharma V, Silverstone P, Alda M, Baruch P, Beaulieu S, Daigneault A, Milev R, Young LT, Ravindran A, Schaffer A, Connolly M, Gorman CP. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT). Guidelines for the management of patients with bipolar disorder: consensus and controversies. Bipolar Disord 2005;7:5–69.

24 Angst J, Sellaro R, Stassen HH, Gamma A.   Diagnostic conversion from depression to bipolar disorders: results of a long-term prospective study of hospital admissions. J Affect Disord 2005;84:149–57.

25 Kessing LV, Hansen MG, Andersen PK. Course of illness in depressive and bipolar disorders. Naturalistic study, 1994–1999. Br J Psychiatry 2004;185:372–7.

26 Calabrese JR, Vieta E, El-Mallakh R, Findling RL, Youngstrom EA, Elhaj O, Gajwani P, Pies R. Mood state at study entry as predictor of the polarity of relapse in bipolar disorder. Biol Psychiatry 2004;56:957–63.

27 Altshuler L, Suppes T, Black D, Nolen WA, Keck PE Jr, Frye MA, McElroy S, Kupka R, Grunze H, Walden J, Leverich G, Denicoff K, Luckenbaugh D, Post R. Impact of antidepressant discontinuation after acute bipolar depression remission on rates of depressive relapse at 1-year follow-up. Am J Psychiatry 2003;160:1252–62.

28 Hausmann A, Hoertnagl C, Walpoth M, Fuchs M, Conca A. Are there Substantial Reasons for Contraindicating Antidepressants in Bipolar Disorder? Part II: Facts or Artefacts? Neuropsychiatr 2007;21:131–58.

29 Ghaemi SN, Lenox MS, Baldessarini RJ. Effectiveness and safety of long-term antidepressant treatment in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2001;62:565–9.

30 Coryell W, Solomon D, Turvey C, Keller M, Leon AC, Endicott J, Schettler P, Judd L, Mueller T. The long-term course of rapid-cycling bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 2003;60:914–20.

31 Hausmann A, Walpoth M, Conca A. Sind Antidepressiva in der Behandlung der bipolaren Depression obsolet? Teil I. Neuropsychiatr 2005;19:45–51.

32 Ghaemi SN, Hsu DJ, Thase ME, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Miyahara S, Sachs G.  Pharmacological treatment patterns at study entry for the first 500 STEP-BD Participants. Psychiatr Serv 2006;57:660–5.

33 Kennedy SH, McCann SM, Masellis M, McIntyre RS, Raskin J, McKay G, Baker GB.  Combining bupropion SR with venlafaxine, paroxetine, or fluoxetine: a preliminary report on pharmacokinetic, therapeutic, and sexual dysfunction effects. J Clin Psychiatry 2002;63:181–6.

34 Nutt D, Demyttenaere K, Janka Z, Aarre T, Bourin M, Canonico PL, Carrasco JL, Stahl S.  The other face of depression reduced positive affect: the role of catecholamines in causation and cure. J Psychopharmacol 2007; 21:461–741.

A. Hausmann, A. Bösch, M. Fuchs, G. Zernig, M. Walpoth1, psychopraxis. neuropraxis 2/2011

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